朱敏蓉 張彬彬 邵志英

上海浦東新區(qū)婦幼保健院新生兒科，上海 201206

新生兒黃疸是新生兒時(shí)期最常見的一種臨床癥狀，研究顯示，臨床上50%～60%的足月新生兒以及約80%的早產(chǎn)兒都會(huì)出現(xiàn)新生兒生理性黃疸癥狀。臨床上大部分新生兒黃疸最終可自行自然消退，但是臨床上少數(shù)患兒其新生兒黃疸可表現(xiàn)為進(jìn)行性加重而出現(xiàn)血清高膽紅素血癥甚至導(dǎo)致新生兒膽紅素腦病的發(fā)生，最終會(huì)導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)神經(jīng)損害以及其他功能性殘疾，進(jìn)而對(duì)家庭和社會(huì)造成極其嚴(yán)重的后果[1-5]。因此，臨床上對(duì)新生兒黃疸其發(fā)病機(jī)制及病因進(jìn)行深入探討對(duì)新生兒黃疸的防治具有重要的意義。新生兒黃疸的主要原因包括新生兒溶血病與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏等一系列疾病。這些情況已在國(guó)內(nèi)外眾多研究中被證實(shí)[6-8]。作為肝炎大國(guó)，我國(guó)乙肝患者以及乙肝病毒感染者眾多，婦女乙肝發(fā)病率顯著高于其他國(guó)家，關(guān)于母體病毒性肝炎攜帶者與出生新生兒黃疸發(fā)病有何關(guān)聯(lián)，目前尚缺乏充分的探討。本文分析了我院母體乙肝病毒攜帶狀況與新生兒期黃疸發(fā)生之間所存在的關(guān)系，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院產(chǎn)科2007年5月～2010年8月所分娩出生的正常足月新生兒（體重范圍2.6～4.1 kg），總計(jì)320例。所選取的320例新生兒其母親RH血型在產(chǎn)前化驗(yàn)中均表現(xiàn)為陽性，其溶血試驗(yàn)結(jié)果則均表現(xiàn)為陰性，分別在新生兒出生后第1、4、7 天抽血進(jìn)行3次血分析 （抽取外周血）血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞（RBC）、網(wǎng)織紅細(xì)胞（Rt）其分析結(jié)果均為正常，所有新生兒均無溶血病的臨床征象。320例新生兒中包括220例病理性黃疸患兒（該組所有患兒均為足月產(chǎn)新生兒），100例對(duì)照組新生兒。本組中所有入選新生兒均是正常足月分娩，患者在母體中無羊水污染及宮內(nèi)窘迫發(fā)生，新生兒出生時(shí)無產(chǎn)傷及窒息病史，新生兒出生后未發(fā)生臍炎、肺炎以及皮膚感染等其他感染情況。其中，自然分娩247例，剖宮產(chǎn)73例；母乳喂養(yǎng)290例，配方奶粉喂養(yǎng)30例。 本研究中關(guān)于足月產(chǎn)新生兒其診斷病理性黃疸的臨床標(biāo)準(zhǔn)采用如下定義標(biāo)準(zhǔn)：患兒24 h血清中膽紅素＞102.6 μmol/L；48 h血清中膽紅素＞15 μmol/L；3 d 以上血清中膽紅素＞220.6 μmol/L，且該診斷定義的膽紅素是以間接膽紅素為主。

1.2 新生兒黃疸的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素資料定義

臨床上和新生兒黃疸發(fā)生密切相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括如下幾種：母體受孕年齡、是否吸煙、胎兒自身性別、胎兒體重、G6PD缺乏、ABO血型系統(tǒng)在患兒與母體之間不合和母體是否為乙肝病毒感染攜帶者等。所謂黃疸患兒與母體其ABO血型系統(tǒng)之間不合是指臨床上母體血型表現(xiàn)為O型，而黃疸患兒則表現(xiàn)為A（B）型，或者母體血型表現(xiàn)為A（B）型，而患兒則表現(xiàn)為B（A）型的情況。

1.3 方法

分別統(tǒng)計(jì)新生兒病理性黃疸組與對(duì)照組新生兒性別、體重、G6PD缺乏、總膽紅素水平、患兒與母體ABO或Rh血型不合以及母體是否吸煙、受孕生育年齡以及母體本身是否為乙肝病毒感染攜帶者等情況。利用Logistic回歸分析分別計(jì)算出不同組別之間各風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)患兒新生兒黃疸發(fā)生貢獻(xiàn)相對(duì)性的變化等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)處理分析均利用SPSS 11.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸計(jì)算各危險(xiǎn)因素對(duì)新生兒黃疸發(fā)生的相對(duì)貢獻(xiàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新生兒黃疸組與對(duì)照組危險(xiǎn)因素情況比較

與對(duì)照組相比較，新生兒黃疸組患兒與母體ABO或Rh血型系統(tǒng)不合和G6PD缺乏高，其母親乙肝感染率高，且男性患兒比例較高（P＜0.01），而母親吸煙狀況、生育年齡等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

2.2 新生兒病理性黃疸發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素分析

Logistic回歸分析顯示血型系統(tǒng)不合（OR=1.24，P＜0.05）、G6PD水平（OR=2.37，P ＜ 0.05）、性別因素（OR=1.57，P ＜ 0.05）是新生兒病理性黃疸發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而母體是否感染乙肝病毒則不是發(fā)病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（OR=0.97，P＞0.05）。

2.3 母體乙型肝炎抗原陽性組與陰性組相關(guān)臨床參數(shù)比較

母體乙型肝炎抗原陽性組其總膽紅素水平（18.54 ±4.82）μmol/L 與 HBsAg（-）[（11.85 ±3.47）μmol/L]組比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 其中，母體 HBsAg（+）組G6PD缺乏癥型黃疸發(fā)生率（17%）顯著高于乙型肝炎抗原陰性組（12%）（P＜0.01），而母體乙型肝炎抗原陽性患兒組新生兒溶血病及其他類型黃疸發(fā)生率（8.24%）與乙型肝炎抗原陰性組（7.14%）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

黃疸是新生兒早期常見的癥狀。研究證實(shí)新生兒期患兒其病理性黃疸的發(fā)生主要由紅細(xì)胞缺陷、遺傳性疾?。℅6PD缺乏癥）、新生兒溶血病、感染、新生兒紅細(xì)胞增多癥等一系列因素所引起，但臨床上也不能排除新生兒期患兒其病理性黃疸的發(fā)生與其他因素的存在有關(guān)。新生兒黃疸發(fā)生的主要機(jī)制是嬰兒出生后紅細(xì)胞遭到大量破壞，紅細(xì)胞破壞后的產(chǎn)物血紅蛋白在體內(nèi)分解后在還原酶等一系列酶促反應(yīng)作用下還原成為膽紅素。對(duì)于新生兒而言由于膽紅素生成較多，但肝細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞破壞后生成的膽紅素不能完全代謝降解。新生兒其血清中膽紅素顯著性增高的主要原因主要包括以下幾個(gè)方面：①新生兒體內(nèi)紅細(xì)胞被大量破壞，導(dǎo)致溶血發(fā)生；②新生兒體內(nèi)膽紅素排泄存在不同程度缺陷；③新生兒肝細(xì)胞微粒體結(jié)合膽紅素形成缺陷；④新生兒體內(nèi)腸肝循環(huán)通路形成不完善等，以上因素使得新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)表現(xiàn)為肝臟膽紅素負(fù)荷大和肝臟清除膽紅素能力差，因此，新生兒血管外溶血易導(dǎo)致病理性黃疸的發(fā)生。其中大部分新生兒其病理性黃疸表現(xiàn)并不重且在不需臨床干預(yù)情況下能自然消退。如果新生兒在出生24 h內(nèi)出現(xiàn)黃疸癥狀，其血清膽紅素濃度過高則必須進(jìn)行臨床干預(yù)，以避免出現(xiàn)膽紅素腦病，進(jìn)而使新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)受到損害而留下一系列嚴(yán)重后遺癥[9-11]。

關(guān)于新生兒黃疸和母體乙型肝炎病毒感染的關(guān)系，前期研究提示母體HBsAg病毒感染與否與新生兒病理性黃疸發(fā)生存在密切的關(guān)聯(lián)，其他研究結(jié)果證實(shí)與對(duì)照組相比新生兒黃疸組其G6PD缺乏以及新生兒黃疸患兒其血型系統(tǒng)與母親ABO或Rh血型系統(tǒng)不合程度的發(fā)生比例較高，此外研究發(fā)現(xiàn)母體乙肝病毒感染率高者以及男性新生兒，其新生兒黃疸發(fā)生比例較高。研究認(rèn)為攜帶HBsAg病毒的母體中，G6PD缺乏癥患兒比例較高則可能與存在某種遺傳效應(yīng)因素有關(guān)。研究提示母體攜帶HBsAg病毒使患G6PD缺乏癥患兒其溶血癥狀加重的可能原因包括如下幾個(gè)方面：①G6PD缺乏癥患兒其體內(nèi)存在不同程度的免疫功能紊亂失調(diào)現(xiàn)象，患兒體內(nèi)抑制性T細(xì)胞功能減退和（或）細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能亢進(jìn)，進(jìn)而會(huì)激活體內(nèi)的體液免疫產(chǎn)生自身抗體和（或）補(bǔ)體，這些體液免疫產(chǎn)生的抗體或補(bǔ)體可以特異性地與自身的紅細(xì)胞膜結(jié)合，另外體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)可以被體內(nèi)免疫紊亂所生成的循環(huán)免疫復(fù)合物進(jìn)一步激活，進(jìn)而加速了新生兒紅細(xì)胞的破壞。②乙型肝炎病毒感染患者脂肪代謝紊亂，血膽固醇升高顯著，使新生兒紅細(xì)胞膜中的三酰甘油含量也相應(yīng)顯著增多，使患兒紅細(xì)胞形態(tài)發(fā)生顯著性變化，檢查可發(fā)現(xiàn)患兒血液中靶形細(xì)胞或棘形細(xì)胞顯著增加，這些異形細(xì)胞（靶形細(xì)胞或棘形細(xì)胞）其變形能力較正常紅細(xì)胞差，容易在體內(nèi)被脾臟破壞。患兒肝臟產(chǎn)生的一種異常低密度脂蛋白，可將新生兒體內(nèi)較多的非酯化三酰甘油轉(zhuǎn)給紅細(xì)胞膜，使新生兒體內(nèi)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層上三酰甘油堆積增多，進(jìn)而使紅細(xì)胞畸形和變硬，變形性下降，加速在脾中的破壞。③肝炎時(shí)門脈壓力升高，患兒脾臟充血腫大以及患兒脾臟內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)存在過度增生現(xiàn)象，導(dǎo)致患兒體內(nèi)發(fā)生被捕捉和破壞紅細(xì)胞的比例顯著增加。這一過程與“脾功能亢進(jìn)”相似。④G6PD活性在患兒體內(nèi)較正常新生兒顯著降低，并且發(fā)生肝功能損害時(shí)較多的活性氧自由基（ROS）容易在循環(huán)中的紅細(xì)胞產(chǎn)生，而紅細(xì)胞本身也容易受自由基的攻擊而發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，丙二醛（MDA）水平升高，而患兒體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)較弱（主要表現(xiàn)為體內(nèi)抗氧化酶類水平下降），體內(nèi)還原型酶含量減少，患兒自身調(diào)節(jié)高鐵血紅蛋白癥（MHB）的能力降低，使紅細(xì)胞內(nèi)MHB的含量顯著增加，紅細(xì)胞變得很不穩(wěn)定，從而使患兒紅細(xì)胞破壞增加[12-16]。

本研究中Logistic回歸分析顯示血型系統(tǒng)不合、G6PD水平、性別因素是新生兒病理性黃疸發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而母體是否感染乙肝病毒則不是發(fā)病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。母體HBsAg（+）組其血清膽紅素水平與 HBsAg（-）組比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）。其中母體乙型肝炎抗原陽性組G6PD缺乏癥型黃疸發(fā)生率顯著高于乙型肝炎抗原陰性組（P＜0.01），而母體乙型肝炎抗原陽性患兒組新生兒溶血病及其他類型黃疸與乙型肝炎抗原陰性組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這一結(jié)果和前期研究結(jié)果相一致。這一研究提示對(duì)于母體乙型肝炎病毒感染的新生兒應(yīng)進(jìn)行早期檢測(cè)G6PD活性，以防止新生兒病理性黃疸的發(fā)生。

總之，母體乙肝病毒感染不是新生兒黃疸發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，卻加大G6PD缺乏患兒患新生兒黃疸的危險(xiǎn)，并與G6PD缺乏癥病情有關(guān)。

[1] 劉義，杜立中.新生兒黃疸診療原則的專家共識(shí)解讀[J].中華兒科雜志，2010，48（9）：691-694.

[2] Kaplan M，Merlob P，Regev IL.Israel guidelines for the management of neonatal hyperbilirubinemia and prevention of kernicterus[J].J Perinatol，2008，28（8）：389-397.

[3] Maiscls MJ.What′s in a name?Physiologic and pathologic jaundice：the conundrum of defining normal biliirubin levels in the newborn[J].Pediatrics，2006，118（7）：805-807.

[4] Watchko JF.Vigintiphobia revisited[J].Pediatrics，2005，115（14）：1747-1748.

[5] 李孜.新生兒黃疸相關(guān)因素探討[J].中國(guó)婦幼保健，2008，23（10）：1358-1359.

[6] 涂嘉民，熊欣榮，余秋蓮，等.新生兒接種乙型肝炎疫苗后生理性黃疸期延長(zhǎng)的觀察[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2001，35（1）：9.

[7] 丁國(guó)芳，張?zhí)K平，姚丹，等.正常新生兒黃疸與圍產(chǎn)因素的調(diào)查[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2001，4（2）：99-101.

[8] 丁國(guó)芳，張?zhí)K平，姚丹，等.我國(guó)部分地區(qū)正常新生兒黃疸的流行病學(xué)調(diào)查[J].中華兒科雜志，2000，38（10）：624-627.

[9] Setia S，Villaveces A，Dhillon P，et al.Neonatal jaundice in asian，white，and mixed-race infants[J].Arch Paediatr Adolesc Med，2002，156（3）：276-279.

[10] Sarici SU，Serdar MD，Korkmaz A，et al.Incidence，course and prediction of hyperbilirubinemia in near-term and term newborns [J].Pedi atrics，2004，11（3）：775-780.

[11] 陳寶昌，戴蘭芬，李彥敏，等.高膽紅素血癥足月新生兒的高危圍生因素[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2008，23（2）：133-134.

[12] 羅粹平.足月兒核黃疸 4 例報(bào)道[J].中國(guó)小兒血液，2002，7（3）：124-126.

[13] Valas T.Problems with prediction of neonatal hyperbilirubinemia[J].Pediatrics，2001，108（2）：175-181.

[14] 張新利，肖昕.新生兒高膽紅素血癥與臟器損害[J].中國(guó)新生兒科雜志，2007，22（4）：254-256.

[15] Hansen TW.Guidelines for treatment of neonatal jaundice.Is there a place for evidence-based medicine？[J].Acta Paediatrica，2001，90（3）：239-241.

[16] Huang CS，Chang PF，Huang MJ，et al.Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，the UDP-glucoronosyltransferase 1A gene，and neonatal hyperbilirubinemia[J].Gastroenterology，2002，123（6）：127-133.