吳侃 夏冰 綜述 馬勝林 審校

第48屆美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會于2012年6月1日-5日在美國芝加哥召開，現(xiàn)就本次大會關(guān)于小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）治療的研究進展作一介紹。

1 SCLC的一線治療

1.1 局限期SCLC的治療 化療（4個周期EP方案：依托泊苷+順鉑）聯(lián)合胸部超分割放療是目前局限期SCLC的標準治療方案。2002年日本的JCOG9511研究[1]顯示在廣泛期SCLC治療中，IP方案（伊立替康+順鉑）的總有效率和總生存（overall survival, OS）均優(yōu)于EP方案。因此，日本的JCOG0202研究[2]嘗試將IP方案用于局限期SCLC，該試驗入組的281例患者接受了1個周期EP方案化療（依托泊苷100 mg/m2d1-d3 +順鉑80 mg/m2d1）和同步胸部超分割放療（45 Gy/30 f/15 d/3 w），治療后獲得緩解或疾病穩(wěn)定的患者被隨機分入兩組，分別接受3個周期EP或者IP方案（伊立替康60 mg/m2+順鉑60 mg/m2d1, d8, d15）鞏固化療。主要終點指標是OS。結(jié)果顯示IP方案未能使患者獲得OS的獲益（危險比IP vs EP：1.085，95%CI：0.80-1.46），因此4個周期EP方案化療同步加速超分割胸部放療仍然是局限期SCLC標準治療方案。

2012年版SCLC的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南中推薦胸部放療盡早開始，一般在前2個化療周期開始，但一項來自韓國的研究對這一觀點提出了挑戰(zhàn)。韓國首爾三星醫(yī)學中心的Park等[3]對于在化療不同周期聯(lián)合胸部放療進行了研究。入組的219例局限期SCLC患者被隨機分入兩組，第1組在化療的第1周期聯(lián)合胸部放療，第2組在化療第3周期聯(lián)合胸部放療?；煼桨甘?個周期的EP方案（順鉑70 mg/m2d1+依托泊苷100 mg/m2d1-d3，每3周為1個周期），胸部放療計劃為52.5 Gy/25 f/25 d/5 w。結(jié)果顯示對于局限期SCLC患者的同步放化療，放療可以推遲到第3周期EP方案化療開始時進行，推遲放療不僅未降低中位OS（24.1個月 vs 26.8個月，P=0.60）和完全緩解率（36% vs 38%, P=0.77），而且減少了嚴重不良事件的發(fā)生率，如發(fā)熱性中性粒細胞減少癥明顯減少（21.6%vs 10.2%, P=0.02）。研究者認為放療從第1周期化療開始在實際應用中常常不能順利進行，有時強制放療與化療同時開始反而會造成總治療時間的延長；而且，對于腫塊較大的腫瘤來說，誘導化療可以縮小腫塊從而減輕放療毒性反應。來自加州大學的Gandara教授對該研究進行了評述：目前已有的證據(jù)表明早期放療能給患者帶來益處，但并不是說一定要在第1周期化療開始的時候就給予，畢竟并不是所有的局限期SCLC都能耐受這種治療方案。Park等進行的研究是對目前已有數(shù)據(jù)的重要補充，但該研究也存在著一些缺陷，比如該研究采用完全緩解率作為主要研究終點指標，這對一個III期臨床研究來說并不常見，因此對于OS的評估存在著統(tǒng)計能力不足的風險；另外該研究也未對延遲放療時機可能產(chǎn)生的危害設(shè)立終點指標進行評價。

1.2 廣泛期SCLC的治療

1.2.1 蒽環(huán)類藥物治療廣泛期SCLC 蒽環(huán)類藥物氨柔比星因其在SCLC的二線治療中表現(xiàn)出的良好療效而受到重視。Shipley等[4]進行了一項聯(lián)合氨柔比星（30 mg/m2d1-d3）、卡鉑（卡鉑濃度-時間曲線下面積=5，d1）、培非司亭（6 mg/m2d4）一線治療廣泛期SCLC的臨床II期研究，主要觀察終點是1年OS。該試驗入組78例患者，7例完全緩解，47例部分緩解，12例疾病穩(wěn)定；中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）和OS分別是5.3個月和9.5個月，1年OS率為36%，顯示出了氨柔比星聯(lián)合卡鉑用于一線治療廣泛期SCLC的有效性。

日本的JCOG9511試驗[1]奠定了IP方案在SCLC治療中的地位，但該方案常引起嚴重腹瀉，而AP方案（氨柔比星+順鉑）在SCLC中有良好的應用前景且極少引起腹瀉。一項來自日本的III期臨床研究（JCOG 0509）[5]比較了AP方案和IP方案治療廣泛期SCLC的療效。該研究入組284例既往未接受化療的廣泛期SCLC患者，隨機予以IP方案（伊立替康60 mg/m2d1, d8, d15+順鉑60 mg/m2d1，每4周為1個周期）或AP方案（氨柔比星40 mg/m2d1-d3+順鉑60 mg/m2d1，每3周為1個周期）治療。主要研究終點是OS，次要終點是有效率、PFS、副反應、生活質(zhì)量。在入組191例患者后，研究者發(fā)現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥在AP組比預期多見，遂將氨柔比星劑量從40 mg/m2減小至35 mg/m2。中期分析顯示，AP組中位生存期顯著低于IP組（15.0個月 vs 18.3個月，危險比=1.41），甚至超過了非劣性邊緣，數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會建議提前發(fā)表結(jié)果。兩組中位PFS和有效率無統(tǒng)計學差異，雖然IP組3級-4級腹瀉發(fā)生率高于AP組（7.1% vs 1.4%），但4級中性粒細胞降低（22.5% vs 78.6%）、3級-4級發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（10.7% vs 32.1%）的發(fā)生率均低于AP組，提示AP方案雖然腹瀉少見，但骨髓抑制明顯，與IP方案相比未見到其非劣性。

1.2.2 化療聯(lián)合靶向藥物治療廣泛期SCLC SCLC患者血清胰島素樣生長因子（insulin like growth factor, IGF）濃度增加以及胰島素樣生長因子受體（IGF-receptor, IGFR）過度表達與SCLC細胞增殖密切相關(guān)，使得下調(diào)IGFR成為較有潛力的SCLC治療方向。MK-0646是一種靶向IGFR的單克隆抗體，Ellis等[6]報道了一項MK-0646聯(lián)合EP方案用于SCLC的I期臨床研究。12名受試者均接受順鉑25 g/m2聯(lián)合依托泊苷100 mg/m2d1-d3（每3周為1周期）化療，其中一組患者（3例）同期接受5 mg/kg/w MK-0646靶向治療，另一組患者（9例）接受10 mg/kg/w MK-0646靶向治療。結(jié)果顯示患者對10 mg/kg/w MK-0646仍然顯示出良好的耐受性，在不良反應方面，除劑量依賴的高糖血癥外，與單純EP方案無統(tǒng)計學差異。但該研究為小樣本I期臨床試驗，且未探討該方案對生存的影響，尚需進一步評價其應用價值。

1.2.3 廣泛期SCLC的胸部放射治療 Wilson等[7]回顧性分析了胸部放療對廣泛期SCLC的療效。該研究入組141例患者，發(fā)現(xiàn)化療結(jié)束后接受胸部放療與未接受胸部放療患者PFS分別為7.8個月 vs 5.4個月（P=0.003），中位OS為8.9個月 vs 5.9個月（P=0.002）；而既往經(jīng)4個-6個周期以鉑類為基礎(chǔ)化療的患者接受胸部放療與未經(jīng)胸部放療患者PFS分別為9.2個月 vs 7.7個月（P=0.02），中位OS為10.2個月 vs 7.7個月（P=0.02）。該研究認為胸部放療在廣泛期SCLC患者治療中的價值值得進一步評估，正在進行的一項前瞻性隨機對照III期臨床研究REST試驗納入以鉑類為基礎(chǔ)的化療后出現(xiàn)腫瘤縮小的SCLC患者，并隨機分入胸部放療組和觀察組，旨在評價廣泛期SCLC患者化療后胸部放療的價值，結(jié)果值得期待。

2 SCLC的二線治療

2.1 二線化療 氨柔比星二線治療難治性SCLC有較好的療效，一項前瞻性研究[8]評價了氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療難治性SCLC的安全性和有效性。入組30例完成一線化療后90 d內(nèi)復發(fā)的SCLC患者，中位化療周期數(shù)為4。結(jié)果顯示總有效率34%，疾病控制率83%，中位PFS 3.5個月，中位OS 7.3個月。該研究提示氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療難治性SCLC有效。這是氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療難治性SCLC的首項前瞻性研究，氨柔比星是否能經(jīng)得起大規(guī)模臨床試驗的考驗還不得而知。

苯達莫司汀是一種烷化劑，既往研究[9]顯示，苯達莫司汀聯(lián)合卡鉑一線治療廣泛期SCLC的有效率達73%，腫瘤進展時間為5.2個月，OS為8.3個月。美國一項開放、單組多中心II期研究[10]對其二線治療難治性SCLC進行了探索。研究共入組48例患者，接受苯達莫司汀120 mg/m2d1, d2（每3周為1個周期）化療。 結(jié)果顯示33例可評價療效，其中1例完全緩解，9例部分緩解，13例疾病穩(wěn)定（疾病控制率為48%），10例疾病進展；中位腫瘤進展時間為3.37個月。至數(shù)據(jù)分析時，13例患者存活，中位OS 4.77個月。3度-4度不良事件包括乏力（18.8%）、氣促（14.5%）、無中性粒細胞降低的感染（12.5%）、貧血（8.3%）、中性粒細胞降低（8.3%）和腹瀉（8.3%），提示單藥苯達莫司汀二線或三線治療SCLC有效且耐受性良好。

此外，DNA修復基因甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）是腫瘤耐受烷化劑藥物的主要原因，靶向MGMT修復機制克服腫瘤組織耐藥正成為腫瘤治療的一個新途徑。美國研究者Drilon等[11]報告了替莫唑胺5 d方案在SCLC二線治療的研究。替莫唑胺的劑量為200 mg/m2（d1-d5，28 d為1個周期）。結(jié)果顯示總有效率為12%，中位PFS和OS分別為1.3個月和7.9個月。該試驗證實了MGMT陰性患者較陽性患者對替莫唑胺更為敏感。

2.2 二線靶向治療 阿柏西普是一種重組人融合蛋白，與循環(huán)血管內(nèi)皮生長因子緊密結(jié)合，使其不能與細胞表面受體相互作用。Allen等[12]共報告了98例可評估的鉑類耐藥、廣泛期或局限期SCLC患者，隨機給予其單純拓撲替康（4 mg/m2d1, d8, d15）或聯(lián)合阿柏西普（6 mg/kg d1）治療。拓撲替康給藥方案一般為每個周期連續(xù)5 d每日給藥，但研究者選擇了每周1次給藥方案以減輕毒性反應。聯(lián)合阿柏西普治療組3個月PFS明顯高于單純拓撲替康治療組，但聯(lián)合治療組和單純拓撲替康組的OS無統(tǒng)計學差異（4.6個月 vs 3.9個月，P=0.25）。該研究參與者Gandara指出“抗血管生成藥物可能會在實體瘤療效評價標準未顯示緩解的情況下已經(jīng)顯示生物學活性”。抗血管生成治療的作用并非使腫瘤迅速縮小，而是使之長期穩(wěn)定，故評價細胞毒藥物療效的RECIST標準不一定適用。

帕唑帕尼是血管內(nèi)皮生長因子受體1-3、血小板衍生生長因子受體和細胞因子受體等受體的酪氨酸激酶抑制劑。一項來自美國曼撤斯特總醫(yī)院癌癥中心的臨床II期研究[13]探討了帕唑帕尼作為SCLC二線藥物的療效。入組27例二線治療后出現(xiàn)疾病進展的患者，接受每日800 mg的帕唑帕尼單藥治療，主要終點為第8周的PFS。結(jié)果顯示第8周PFS率高達52%，中位PFS也超過歷史記錄（＜2個月）達到14.1周。從這個結(jié)果來看，帕唑帕尼是一種很有潛力的藥物，當然這僅僅是II期臨床結(jié)果，其臨床價值有待進一步評估。

化療藥物和基因治療缺少腫瘤靶向性以致療效有所降低，因此提高治療藥物和載體的腫瘤靶向性是提高療效的關(guān)鍵。天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸-人腫瘤壞死因子（NGR-hTNF）能選擇性破壞腫瘤血管，與多柔比星聯(lián)合能提高瘤內(nèi)多柔比星濃度。意大利一項II期研究[14]探索了NGR-hTNF聯(lián)合多柔比星治療復發(fā)性SCLC的療效。研究共納入28例一線或一線以上含鉑化療方案失敗的SCLC患者。結(jié)果顯示，中位PFS為3.2個月，1年OS率為34%，疾病控制率達55%；既往接受二線及以上治療的患者，疾病控制率達75%，中位PFS為5.1個月，1年OS率為44%；鉑類耐藥或敏感的患者，疾病控制率分別為50%和58%（P=0.72），中位PFS分別為2.7個月和4.1個月（P=0.07），1年OS率分別為27%和42%（P=0.65）。該研究提示聯(lián)合方案對鉑類敏感和耐藥的SCLC均有效。

3 SCLC的預后因素

目前尚缺乏SCLC有效的預后因子。韓國國家癌癥中心開展了一項研究[15]，對139例IP方案化療后的廣泛期SCLC患者進行了全基因組測序，探討OS和基因之間的關(guān)系，尋找可能的預后基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs16950650 CT、rs7186128 AG或GG、rs17574269 AG、rs8020368 CC、rs4655567 CC、rs2166219 TT和rs2018683 TT等7個單核苷酸多態(tài)性與OS降低相關(guān)，其中rs4655567、rs8020368、rs2018683和rs17574269與復發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但這一研究結(jié)果與臨床應用仍有距離，我們在此新興領(lǐng)域還需進一步探索。

循環(huán)腫瘤細胞作為一種生物標志物被認為是惡性腫瘤出現(xiàn)復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的重要原因，具有用于SCLC的療效預測和預后判斷的潛力，有助于進一步研究SCLC的起源、疾病復發(fā)和轉(zhuǎn)移機制。Ranganathan等[16]進行了一項前瞻性研究對新診斷的21例SCLC患者進行循環(huán)腫瘤細胞計數(shù)，并將其與疾病分期、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、對治療敏感性、疾病進展時間作相關(guān)性分析。結(jié)果表明高循環(huán)腫瘤細胞數(shù)量與疾病分期晚（局限期 vs 廣泛期：1 vs 80.5）、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多（1個-2個轉(zhuǎn)移灶 vs 3個以上轉(zhuǎn)移灶：71 vs 2,668）相關(guān)，且對放化療敏感的患者循環(huán)腫瘤細胞數(shù)目會相應降低。該研究還在進行中，循環(huán)腫瘤細胞與腫瘤進展時間的相關(guān)性數(shù)據(jù)期待在下一屆ASCO會議上公布。

4 基礎(chǔ)研究

人第10號染色體的磷酸酶及張力蛋白同源的基因缺失（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10, PTEN）與磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide-3-kinase, PI3K）的缺陷在SCLC中十分常見，因此阻斷PTEN/PI3K/蛋白激酶（PTEN/PI3K/AKT）通路是SCLC治療的可行途徑。MK-2206是一種強效、高特異性及非ATP競爭結(jié)合的AKT變構(gòu)抑制劑。Holland等[17]報告了一項拓撲替康或MK-2206或聯(lián)合用于SCLC細胞株的實驗。細胞株選擇H526-PTEN/PI3K野生型、H69-PTEN野生型/PI3K突變型和H2196-PTEN突變型/PI3K野生型。H526細胞株拓撲替康治療有效，MK-2206治療無效；相反，H69細胞株對MK-2206敏感，對拓撲替康耐藥；而H2196細胞株對兩種藥物均敏感。該研究表明MK-2206對PTEN或PI3K突變的細胞株有效，與拓撲替康聯(lián)用于野生型或突變型細胞株均能提高其敏感性。基于這些數(shù)據(jù)，一項比較拓撲替康聯(lián)合MK-2206與拓撲替康單藥治療復發(fā)性SCLC的美國西南腫瘤學組（Southwest Oncology Group,SWOG）的臨床試驗正在籌備中。

我們知道SCLC細胞或腫瘤中有DNA修復蛋白聚合酶1（Poly [ADP-ribose] polymerase 1, PARP1）表達水平上升。Byers等[18]報道了PARP1抑制劑（奧拉伯尼或AG014699）治療SCLC的一項臨床前期試驗。結(jié)果顯示SCLC細胞株對兩種藥物均十分敏感，而奧拉伯尼聯(lián)合拓撲替康或依托泊苷較任一單藥更好地降低了腫瘤細胞株的存活率（P＜0.03）。該研究表明DNA修復酶抑制劑作為SCLC的新藥有廣闊的前景。

5 結(jié)語

綜上所述，4個周期EP方案化療同步加速超分割胸部放療仍是局限期SCLC標準治療方案，但最佳的胸部放療時機仍未明確。對于廣泛期SCLC，一線使用氨柔比星骨髓抑制明顯，與IP方案相比未顯示出非劣性；胸部放療的地位需要進一步評估；單克隆抗體MK-0646在廣泛期SCLC的治療中有一定的價值。在SCLC的二線治療中，氨柔比星、苯達莫司汀以及替莫唑胺顯示出了較好的有效性和安全性；腫瘤血管生成抑制藥物阿柏西普、帕唑帕尼以及載體藥物NGR-hTNF在SCLC靶向治療方面具有潛在的應用前景。SCLC患者循環(huán)腫瘤細胞水平有可能是重要預后指標，而MK-2206、PARP1抑制劑有可能成為SCLC未來靶向治療的重要藥物。