陳穎 綜述 吳炅 審校

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

乳腺癌在中國的發(fā)病率日益增長，成為威脅女性身心健康的重大疾病之一。隨著治療技術的不斷發(fā)展，手術、化療、放療、內分泌治療、靶向治療等多種治療手段多管齊下，乳腺癌的無病生存期和總生存率已顯著提高。隨著乳腺癌患者術后生存期的延長，其身心健康日益受到人們的關注。

乳腺癌保乳術可以使患者在良好的腫瘤局部控制率的前提下?lián)碛休^佳的乳房外形，從而使得術后的生活質量及身心健康得到改善［1］。然而，仍有很多乳腺癌患者不符合保乳指征而需行患側乳房切除術。乳房的缺失改變了患者的身體外形，使其喪失女性的基本特征，同時可能引發(fā)自信心下降、焦慮和抑郁等精神疾患［2］。為了提高這部分患者術后的生活質量，越來越多的乳房重建技術被應用在乳腺癌患者身上，包括乳房假體植入術和自體組織乳房重建術兩大類。

早期乳腺癌患者全乳切除后行乳房重建術的安全性及美觀性已經(jīng)得到眾多研究的論證并認為其可行，但在局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer)患者中行乳房重建一直備受爭議，爭論點包括其安全性、與術后放療的相互關系以及手術方式和時機的選擇問題。

1 局部晚期乳腺癌的定義及術后放療的必要性

據(jù)2011年美國癌癥協(xié)會(American Joint Committee of Cancer，AJCC)的定義，局部晚期乳腺癌是指沒有出現(xiàn)遠處轉移的T3或T4腫瘤，伴淋巴結N2或N3的乳腺癌［3］。

另據(jù)美國臨床腫瘤協(xié)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南，當患者有4個以上淋巴結陽性，或是原發(fā)腫瘤的直徑超過5 cm，則必須接受放療。對有1～3個腋窩淋巴結陽性的患者，若具有下列病理特征之一，亦建議其行放療，具體包括：至少1個淋巴結外浸潤超過2 mm、脈管內癌栓陽性、皮膚或乳頭浸潤、手術切緣陽性、胸肌筋膜浸潤、大的多中心病灶［4］。此外，患者的年齡也作為術后是否行放療的參考因素，因為年輕患者具有更高的腫瘤復發(fā)風險。

由此不難看出，放療在局部晚期乳腺癌患者的治療方案中是必不可少的組成部分。有研究表明，局部晚期乳腺癌患者術后放療聯(lián)合全身治療可顯著提高腫瘤的局部控制率，并延長總生存期，其總生存獲益明顯提高［1,5-7］。

然而，放療對人體組織有著顯著的不良影響［8］。其影響的程度與組織的類別，還有放療和手術的時序關系等相關，并在一定程度上影響乳房重建術的成功率及重建乳房的美觀度。因此，對局部晚期乳腺癌患者而言，乳房重建方式以及手術和放療的時序選擇方面需要術者和患者綜合各方面因素后共同慎重地做出抉擇。

2 乳房重建方式的選擇及其安全性問題

就重建方式而言，目前主要有乳房假體植入術和自體組織乳房重建術。然而，多項研究表明，與自體組織乳房重建相比，放療對假體的影響更大［1,6,8-10］。Lambert等［6］對11個相關研究進行系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)，在380例行Ⅰ期乳房重建術后序貫行放療的乳腺癌患者中，乳房假體植入組的術后并發(fā)癥發(fā)生率為33%，而自體組織重建組僅為7.8%。不論是重建術前還是術后的放療都使得乳房假體植入后的早期和后期并發(fā)癥的發(fā)生率增加，同時術后美觀度下降，其包膜發(fā)生攣縮后不僅嚴重影響重建乳房的外形，甚至還會造成患者胸部的緊繃感和慢性疼痛感［10］。因此，對于希望進行乳房重建的局部晚期乳腺癌患者，考慮到術后放療的影響，不建議選用乳房假體植入的手術方式。

在局部晚期乳腺癌患者中行自體組織乳房重建術，其最基本的原則是在不影響患者生存的前提下提高患者術后的生活質量?；颊叩拈L期生存率、腫瘤的局部復發(fā)率等不應因乳房重建而受到影響，否則將違背乳房重建的初衷。Crisera等［11］回顧了1992年—2002年在加利福尼亞州立大學洛杉磯醫(yī)學中心接受患側乳房切除和Ⅰ期自體組織乳房重建的170例局部晚期乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)在平均22.9個月的隨訪中，共有15例(8.8%)患者出現(xiàn)局部腫瘤復發(fā)，38例(22.4%)患者出現(xiàn)遠處轉移，其中17例出現(xiàn)遠處轉移的患者在重建乳房時已是Ⅳ期。長期隨訪其中的157例患者，共有105例存活時間超過5年，其5年的總生存率為66.9%。在此研究中，腫瘤局部復發(fā)和遠處轉移率與單純行患側乳房切除的局部晚期乳腺癌患者不相上下，而且也沒有證據(jù)表明重建乳房改變了腫瘤的生物學行為，因此作者認為，在局部晚期乳腺癌患者中行自體組織乳房重建術是安全的。Lim等［12］也回顧了1996—2005年在韓國Asan醫(yī)學中心行保留皮膚的乳房切除和Ⅰ期乳房重建的87例局部晚期乳腺癌患者，其中74例采用帶蒂腹直肌皮瓣乳房重建術，結果發(fā)現(xiàn)與單純切除患側乳房的局部晚期乳腺癌患者相比，兩者在局部復發(fā)率、無病生存期和總生存率等方面均無統(tǒng)計學差異。除此之外，還有多項研究表明在局部晚期乳腺癌患者中行自體乳房重建是安全的［13-19］。

有學者擔心重建的乳房會阻礙腫瘤局部復發(fā)灶的及時發(fā)現(xiàn)，針對此問題，Crisera等［11］亦進行了相關的研究，他們發(fā)現(xiàn)在15例出現(xiàn)局部復發(fā)的病例中，所有的復發(fā)灶均出現(xiàn)在保留的原有乳房皮膚上，或是在切除傷口附近可觸及或活檢可及的范圍內，復發(fā)灶的發(fā)現(xiàn)和診斷均不受重建的乳房所影響。Rozen等［13］在回顧了多項研究后也認為，大多數(shù)乳腺癌患者局部復發(fā)多發(fā)生在前胸壁的皮膚上，而不是在胸壁。因此，通過臨床檢查即可及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)病灶，不受重建乳房的影響。

3 自體組織乳房重建與放療的時序選擇

既然在局部晚期乳腺癌患者中行自體組織乳房重建的安全性已得到充分論證，那么爭論的焦點就集中在乳房重建與放療的關系，并在此基礎上對手術和放療的最佳時序做出選擇。目前較常見的時序安排包括Ⅰ期重建后行放療和放療后行Ⅱ期重建兩種方式。

3.1 Ⅰ期自體組織乳房重建的優(yōu)點及爭議點

Ⅰ期乳房重建自開展以來已受到廣大醫(yī)生及患者的推崇，因為它不僅可一次性完成手術，還可保留原有乳房皮膚從而保留原有乳房下皺襞、維持乳房原有的下垂度，在保持兩側乳房對稱、提高美觀度、降低手術難度、縮短總恢復時間、提高生活質量等方面都有突出的優(yōu)勢，有研究表明，Ⅰ期乳房重建還可提高患者的自信心、減少抑郁癥的發(fā)生、降低對癌癥的恐懼［1,5,11,20］。然而，在需行術后放療的局部晚期乳腺癌患者中，Ⅰ期自體組織乳房重建術后并發(fā)癥發(fā)生率增高，美觀度受到影響，同時重建乳房對術后放化療的實施，包括放療靶區(qū)是否得到充分覆蓋以及是否延遲術后放化療的開始時間等方面仍存在一些爭議。

3.2 Ⅰ期自體組織乳房重建對放療區(qū)域的影響

乳腺癌患者術后放療的區(qū)域包括胸壁、同側鎖骨上區(qū)域以及同側腋窩區(qū)等，在這些區(qū)域受到充分照射的同時力求減少放療對心臟和肺部的影響。對于乳房Ⅰ期重建的患者，目前醫(yī)生普遍對放療是否能夠在保證內乳淋巴結區(qū)域得到充分照射的同時將對心肺的影響降至最低持懷疑態(tài)度［21］。Motwani等［22］通過對112例患者重建術后放療靶區(qū)的分析，發(fā)現(xiàn)重建乳房的斜形輪廓會使得內側和外側的放療區(qū)域與胸壁的吻合度降低，從而削減胸壁所接受到的放射劑量，最終導致52%的病例治療效果受影響，其中20%影響嚴重，而未行重建的患者中僅有7%受影響。因此作者認為有一半以上的乳房重建術后行放療的患者，其治療效果受影響。若重建的乳房為左側，則影響更大，因為在設計放療靶區(qū)時需要盡可能減少對心臟的損害。

目前內乳淋巴結區(qū)域的放療是否使患者真正受益仍然值得進一步探討。近期一項由歐洲癌癥研究與治療組織主持的研究，隨機入組了1 334例行患側乳房切除的乳腺癌患者，隨訪發(fā)現(xiàn)10年生存率在術后進行了內乳淋巴結區(qū)域照射的患者中為62.57%，而在沒有進行內乳淋巴結區(qū)域照射的患者中為59.55% (P=0.876 2)［23］。此臨床試驗證實內乳淋巴結區(qū)域放療沒有提高乳腺癌患者術后的總生存率，而前述的在局部晚期乳腺癌患者中行乳房重建術并沒有影響患者的無病生存期、總生存率等也從側面佐證了該臨床試驗的結論。

3.3 Ⅰ期自體組織乳房重建對術后放化療開始時間的影響

Ⅰ期重建的乳房除了在是否降低內乳區(qū)域接受放射治療的效果方面有爭議外，在是否會因重建后傷口的愈合時間延長而推遲了術后放化療的開始時間方面也存在不同的見解。Mortenson等［24］調查了81例接受了乳房切除術后化療的患者，其中42例在乳房切除的同時進行了Ⅰ期乳房重建。手術和化療的間隔時間，在單純行乳房切除的患者中是1.5個月，而在行Ⅰ期乳房重建的患者中是1.7個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.43)。Crisera等［11］的研究所入組的170例行Ⅰ期乳房重建的患者中，15例術后出現(xiàn)了較嚴重的并發(fā)癥，其中8例術后化療的開始時間受到影響，延遲時間最久的1例患者推遲了3周。雖然此研究表明化療的起始受到重建乳房的影響，但Buzdar等［25］認為，對乳腺癌患者進行化療只要能夠在手術后10周內開始，那么對腫瘤的局部復發(fā)和遠處轉移就沒有影響?；仡櫛局行娜橄侔┬g后即刻自體組織乳房重建的數(shù)據(jù)，與未行重建的患者組相比，乳房重建患者術后首次化療的開始時間并未推遲［26］。由此可見，Ⅰ期乳房重建并不會延遲術后放化療的開始時間，對療效沒有影響。

3.4 乳房重建術和放療的不同時序對術后并發(fā)癥的影響

同乳房假體一樣，Ⅰ期自體組織重建的乳房在放射線的作用下，盡管術后并發(fā)癥的發(fā)生率較假體低，但還是會受其影響。放療可引起所有組織不可預測的變化，其早期并發(fā)癥包括血管栓塞、部分或全部皮瓣壞死、保留的乳房皮膚壞死、局部傷口愈合不佳，而晚期并發(fā)癥則包括脂肪壞死、體積縮小、皮瓣攣縮等。早在2001年，Tran等［27］就受后續(xù)放療影響的Ⅰ期重建乳房及在已放療區(qū)域行Ⅱ期重建的乳房各自的術后并發(fā)癥進行了報道。經(jīng)過10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在入組的32例行Ⅰ期自體組織乳房重建和70例行Ⅱ期自體組織乳房重建的患者中，早期并發(fā)癥的發(fā)生率在兩組患者間不存在顯著差異，但是在晚期并發(fā)癥方面，Ⅰ期乳房重建者術后晚期并發(fā)癥的發(fā)生率為87.5%，Ⅱ期重建者僅為8.6%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。在Ⅰ期重建患者中，有9例(28%)需要另取一皮瓣來修復因原有皮瓣萎縮而造成的乳房輪廓變形。Tran等［28］通過回顧若干研究后發(fā)現(xiàn)，與未受過放療影響的自體組織重建乳房相比，重建后接受放療的乳房在脂肪壞死等晚期并發(fā)癥方面發(fā)生率升高明顯(18% vs 10%)，由此可知，Ⅰ期重建術后的放療是導致重建乳房出現(xiàn)較多的脂肪壞死、體積縮小等晚期并發(fā)癥的主要原因。

3.5 乳房重建術和放療的不同時序對術后美觀度的影響

通過Tran等［27］的研究，我們已經(jīng)知曉完成術后放療后再Ⅱ期乳房重建的晚期術后并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，在皮瓣體積縮小和攣縮等晚期并發(fā)癥方面，Ⅰ期重建者中分別有87.5%和75.0%的發(fā)生率，而II期重建者中無一例出現(xiàn)上述情況，由此可見，Ⅱ期重建可將放療對術后美觀度的影響降至最低。Anavekar等［7］在回顧了多項研究后也認為，在完成術后放療后再行Ⅱ期乳房重建將會提高重建乳房的美觀度。Leonardi等［29］組織21位專家對52例行TRAM乳房重建患者的術后照片進行美觀度評價，照片為重建術后至少2年時拍攝，主要從乳房的對稱度、體積、乳房下皺襞的位置及乳房下垂度這4方面來評分，每項分值均為0~10分。同時，他們還應用Harvard評分表，將乳房的美觀度分為4個等級進行評價。研究中將52例患者分為3組，包括單純性TRAM乳房重建者(TRAM)，Ⅰ期行TRAM后續(xù)放療者(TRAM→RT)，先行放療Ⅱ期再行TRAM者(RT→TRAM)。最終評分結果顯示，TRAM→RT者的美觀度得分最低(23分)，TRAM和RT→TRAM者得分相近(27分和28分)。另外，在Harvard評分系統(tǒng)中，被評為“非常好”和“好”的患者，TRAM→RT組占47.6%，而RT→TRAM組占69.4%。綜上所述，從術后美觀度考慮，放療后行Ⅱ期自體組織乳房重建的方式更值得推薦。

3.6 Ⅱ期自體組織乳房重建術的不足

盡管Ⅱ期自體組織重建的乳房免受放療的影響，但它需要患者接受兩次手術，期間患者要承受乳房缺失帶來的精神壓力［5］，同時，在Ⅱ期手術時需要切除行乳房切除術后遺留下的疤痕，若放療后皮膚反應強烈，相應的皮膚也需切除［20］，這就造成乳房原有皮膚量的減少，對乳房原有下皺襞的保持以及兩側乳房的下垂度、對稱度的維持帶來很大的困難［2］。更為重要的一點是，F(xiàn)osnot等［30］的研究表明，不管放療野如何設計，內乳淋巴結區(qū)域都會受到至少40%的照射劑量，作為在自體組織游離皮瓣中最常使用的受區(qū)血管-胸廓內動靜脈將不可避免地受到放射線的影響，其靜脈壁的可擴張性降低，動脈壁因纖維化導致脆性增加，使得術中血管的分離難度增加，最終導致術中血管并發(fā)癥，包括術中動靜脈血栓等的發(fā)生率增高(重建術前放療14.2% vs 未行放療7.6%，P=0.003)。作者在后續(xù)隨訪中還發(fā)現(xiàn)，225例放療后行重建的乳房，與799例未受放療影響的重建乳房相比，術后脂肪壞死(8.0% vs 5.8%)、傷口延遲愈合(30.5% vs 28.7%)、血腫形成(4.4% vs 2.8%)、皮瓣失敗(3.1% vs 1.5%)等并發(fā)癥的發(fā)生率雖未達到統(tǒng)計學差異，但仍顯示出增高的趨勢。

3.7 術后放療與Ⅱ期乳房重建術的最佳時間間隔

對于行Ⅱ期自體組織乳房重建的患者，其重建術前放療和重建術之間的時間間隔也值得商榷。Baumann等［31］在2005—2009年入組了189例在患側乳房切除后行術后放療，再行Ⅱ期腹部游離皮瓣乳房重建的局部晚期乳腺癌患者，其中82例患者放療和重建術的間隔時間小于12個月，107例患者間隔時間大于12個月。經(jīng)過5年的跟蹤隨訪，作者發(fā)現(xiàn)在時間間隔大于12個月的患者中，微血管血栓形成、皮瓣壞死等術后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于時間間隔小于12個月的患者。由此可知，放療對其作用區(qū)域的影響將隨著時間的流逝而日趨減少，對于意在行Ⅱ期自體組織乳房重建的患者而言，在放療結束12個月后再行重建術不失為一種可將放療對重建乳房的損害降至最低的良策。

4 延期-即刻乳房重建

鑒于術后放療指征的確立有賴于術后病理的最終確診，對于術前無法明確是否需要行術后放療的患者，“延期-即刻乳房重建”方式將為其帶來較大的益處［32］。該重建方式實施的第一階段包括保留皮膚的乳房切除術，并將生理鹽水擴充的組織擴張器置于胸大肌后方以填充乳房殘腔。待術后病理結果，根據(jù)患者是否需要行術后放療而采取不同的第二階段處理方式。對于不需要行術后放療的患者，可在第一階段手術后2周內在保留的乳房殘腔中完成Ⅰ期乳房重建，同時不延遲術后化療的開始時間。而對于需要行術后放療的患者，在放療前需將組織擴張器中的生理鹽水抽出，從而創(chuàng)造一個平坦的胸壁界面以利于放療的進行，在放療完成2周后，該擴張器可再用0.9%NaCl溶液擴充至放療前的體積，3個月后取出擴張器的同時行“保留皮膚”的Ⅱ期自體組織乳房重建術。

此舉可使不需進行術后放療的患者在術前放療指征不明確的情況下，不會錯失行Ⅰ期乳房重建的機會。擴張器的置入使得乳房的初始三維形狀、乳房皮膚的厚度以及范圍等都能得到很好的保存，待至行“Ⅰ期”重建時，乳房原有的皮膚、原有的下皺襞和下垂度等的保留將使重建乳房的美觀度得到極大提升。對于需進行術后放療的患者而言，擴張器可最大限度保留乳房原有皮膚，避免重建手術時本已很薄的乳房表面皮膚再次受到牽拉而造成疤痕增生，同時放療時擴張器的“去擴充化”可以降低重建乳房對放療靶區(qū)設計的影響，提高放射治療的效果。放療后再行Ⅱ期重建，由于避免了放療對重建乳房的影響，不僅術后晚期并發(fā)癥發(fā)生率較Ⅰ期重建低，而且與常規(guī)的Ⅱ期重建方式相比，“延期-即刻乳房重建”中進行Ⅱ期重建術的乳房還保留著較完好的乳房原有皮膚和乳房下皺襞等，術后美觀度進一步得到提升。然而，此手術方式亦存在不足之處，可能需要患者在短期內進行兩次手術，增加了麻醉和手術的風險，其術后的美觀度可能存在一定程度的夸大［2］，因為受放射線作用后，為了獲得一個更加美觀的乳房輪廓，在Ⅱ期乳房重建時將會有較多量的皮膚被切除。此外，置于胸大肌后方的組織擴張器以及放療的影響，將對重建術中受區(qū)血管所在的區(qū)域局部產(chǎn)生影響，使血管的暴露難度加大。另外需要注意的是，由于置入擴張器的需要，胸大肌的一部分將被游離，通常為3～4 cm，在分離時不能超過第三肋間隙的高度，否則將會造成胸部畸形。待擴張器取出后，被分離的胸大肌需回復至原位置并縫線固定。雖然“延期-即刻乳房重建”方式需要更為繁復的步驟來完成最終的重建，但考慮到Ⅰ期重建的良好乳房外觀以及受放療影響后并發(fā)癥增多、美觀度下降明顯，故對于術前不能確定是否需要進行放療的患者而言，此方式值得采納。

5 總結

在局部晚期乳腺癌患者中，術后放療和自體組織乳房重建的最佳時序仍眾說紛紜。通過對現(xiàn)有文獻報道和數(shù)據(jù)分析的整合，就重建方式的安全性，重建乳房對放療實施的影響，術后并發(fā)癥及美觀度的評判等多方面進行綜合討論，我們對局部晚期乳腺癌患者，在術后明確需進行放療的情況下，建議患者在完成術后放療后再行Ⅱ期乳房重建術，放療與重建術的時間間隔可延至12個月以上。對于術前無法明確是否有放療指征的患者，可嘗試行“延期-即刻乳房重建”。為了更直接高效地觀察兩種不同時序的方案為患者帶來的益處及存在的弊端，大型多中心隨機臨床對照試驗亟需確立，通過長期的跟蹤隨訪，才能為局部晚期乳腺癌患者術后放療和乳房重建的時序選擇上提供更為有力的依據(jù)。

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