孫黨輝綜述，李悅審校

新型技術治療高血壓研究和應用進展

孫黨輝綜述，李悅審校

近年高血壓藥物治療取得很大進展，但高血壓治療率和達標率低的狀況仍未得到明顯改善，一些新的治療手段的發(fā)展為高血壓治療提供了新的選擇。雷帕特降壓儀通過減慢呼吸頻率達到降壓目的;頸動脈竇刺激器通過持續(xù)刺激頸動脈竇激活減壓反射改善血壓;腎交感神經(jīng)射頻消融術通過射頻消融的方法選擇性損毀腎交感神經(jīng)、阻斷腎交感神經(jīng)達到降壓目的?？傊?，新型技術手段治療高血壓目前已取得了令人鼓舞的研究結(jié)果，其臨床應用值得期待。

高血壓;非藥物治療;基因治療;高血壓疫苗;腎交感神經(jīng)射頻消融

近年高血壓藥物治療取得很大進展，但高血壓高發(fā)病率和低控制率的狀況仍未得到顯著改善，提示單純藥物治療不足以達到群體血壓的滿意控制，綜合運用多種治療措施才是高血壓治療的必由之路［1］。改變不良生活方式是高血壓預防和治療策略不可缺少的組成部分，高血壓基因治療、高血壓疫苗及其他一些新型技術手段的出現(xiàn)為高血壓治療提供了新的選擇。

1 生活方式改變

高血壓的現(xiàn)狀一項納入4874例高血壓患者的薈萃分析顯示，體重減輕5.1 kg可使高血壓患者血壓平均降低4.4/3.6 mm-Hg(1 mmHg=0.133 kPa)［2］。美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會第七次報告提倡綜合應用減輕體重、采用終止高血壓膳食(DASH)、減少膳食鈉鹽攝入、增加運動及減少酒精攝入等手段來有效降低血壓，提高降壓藥物的療效，降低心血管風險［3］。美國運動醫(yī)學學會推薦采用以有規(guī)律的有氧運動訓練為主的運動處方，處方要點包括:盡量每天都運動;運動強度以中度為宜(攝氧量儲備的40% ～＜60%);每天運動時間連續(xù)≥30 min或累計≥30min;運動方式以有氧運動為主，輔以耐力運動［4］。

2 基因治療

基因治療是將正常和野生型基因插入靶細胞的染色質(zhì)基因組中，以補充缺失基因或置換致病基因的一種治療方法。與藥物治療相比，基因治療具有作用特異性強、效果穩(wěn)定、持續(xù)時間長、毒副作用小的優(yōu)點。高血壓的基因治療包括兩方面，即正義插入使血管舒張的基因增加舒血管物質(zhì)生成和反義抑制使血管收縮的基因阻斷縮血管物質(zhì)生成。腎素--血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是高血壓基因研究的熱點。Wang等［5］給冷誘導高血壓(CIH)大鼠單次靜脈注射攜帶反義腎素核苷酸的重組腺病毒，5周時血壓降低幅度達到40 mmHg，且能有效抑制整個RAS。Pachori等［6］以逆轉(zhuǎn)錄病毒將血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)1型受體的反義寡核苷酸(ASODN)轉(zhuǎn)染自發(fā)性高血壓大鼠，可使大鼠血壓持續(xù)下降。高血壓的基因治療具有令人鼓舞的前景，但目前仍處于動物實驗研究階段，真正應用于臨床還有許多理論、技術及倫理問題需要解決，有待于我們對高血壓相關基因血壓調(diào)控機制的更深入了解和分子生物學技術的進一步發(fā)展。

3 高血壓疫苗

既往研究發(fā)現(xiàn)免疫反應可能在高血壓發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，提示抗高血壓疫苗有可能是治療高血壓的有效手段。早年研制的高血壓疫苗因安全性及有效性欠佳未能獲得認同。近年來，一種針對AngⅡ的病毒樣疫苗CYT006-AngQb的出現(xiàn)給高血壓疫苗治療高血壓帶來了新的希望。Tissot等［7］納入72例輕中度高血壓患者，隨機分為三組，分別接受安慰劑及100μg、300μg CYT006-AngQb皮下注射，并于第4周及第12周后重復注射，隨訪12個月未發(fā)生嚴重不良反應，同時隨訪發(fā)現(xiàn)300μg CYT006-AngQb組患者在注射疫苗14周后日間血壓較基線水平下降5.6/2.8 mmHg，顯著低于基線水平;300μg CYT006-AngQb組患者清晨血壓顯著降低，較安慰劑組低25/13 mmHg，提示該疫苗控制清晨血壓更有效。但該研究樣本量較小，其對不同高血壓類型的有效性還缺乏證據(jù)支持，應用于臨床還為時尚早。

4 手術及器械輔助治療

近年一些手術方法和器械輔助治療高血壓手段的出現(xiàn)也為高血壓患者尤其是頑固性高血壓患者提供了新的希望。

4.1 雷帕特降壓儀:交感神經(jīng)過度激活是高血壓發(fā)生的主要原因之一。研究證實，減慢呼吸頻率(＜10次/分)可通過增加潮氣量，激活心肺機械感受器，降低交感神經(jīng)張力、增加迷走神經(jīng)活性，進而舒張血管，達到降低血壓的目的［8-10］。氣功和瑜伽鍛煉降壓原理與此類似，然而多數(shù)人很難堅持持續(xù)的呼吸鍛煉。除自主呼吸外，人體趨向于跟隨外部旋律來同步化呼吸。以色列 InterCure公司據(jù)此設計了雷帕特降壓儀(RESPe-RATE)，該裝置由一個呼吸傳感器、一個包含微處理器的主機控制盒、一副耳機及數(shù)根彈力帶組成。其工作原理為:傳感器固定于人體體表，感知患者呼吸信號并將信號傳遞給控制盒，控制盒進行分析后產(chǎn)生與呼吸節(jié)律同步且吸氣相、呼氣相不同旋律的音樂，患者經(jīng)耳機接收，當音樂旋律與患者呼吸完全同步后，控制盒逐漸延長呼氣相音樂時間，患者呼氣隨之反射性延長，從而達到降低呼吸頻率的目的。該設備通常每天使用一次，每次15 min，以達到每周不少于45 min深慢呼吸(＜10次/min)為宜。

Elliott等［11］對7項應用雷帕特降壓儀降壓治療的對照研究(286例患者)的薈萃分析顯示，單純藥物治療組僅使血壓平均降低9/4 mmHg，聯(lián)合應用雷帕特降壓儀可使血壓降幅達14/8 mmHg，呈顯著差異(收縮壓、舒張壓 P值分別為 P=0.008和P=0.002)，加用雷帕特降壓儀治療組患者血壓達標率也遠高于單藥治療組。同時緩慢呼吸時間達到15 min/d以上的患者和老年人、基線血壓較高的患者血壓降低更顯著。

雷帕特降壓儀增強了患者對減慢呼吸鍛煉的依從性，使用簡便，可用于絕大多數(shù)高血壓患者，尤適于經(jīng)充分藥物治療仍未達標患者的輔助治療［11，12］。目前關于雷帕特降壓儀治療高血壓的研究樣本量均較小，且觀察時間仍較短(均不超過9周)，其降壓療效也未能得出一致的結(jié)論，其降壓作用能否持久及對預后的影響還需更多大規(guī)模研究評估。

4.2 頸動脈竇刺激器:減壓反射在血壓快速調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，通過負反饋有助于避免各種原因所致的血壓過度上升或下降。高血壓時，減壓反射處于相對失靈狀態(tài)，壓力感受器敏感性減弱，上傳沖動減少，減壓作用不能充分發(fā)揮。據(jù)此，研究者認為通過長期對頸動脈竇壓力感受器的刺激可以增強減壓反射，達到持久降壓。美國CVRx公司研制的Rheos高血壓治療系統(tǒng)即是如此。該系統(tǒng)由一個埋藏于鎖骨下方皮下組織內(nèi)的小型脈沖發(fā)生器、兩根電極導線和一個體外程控裝置組成。通過外科手術使電極導線頂端環(huán)繞在兩側(cè)頸動脈竇部。工作時，脈沖發(fā)生器發(fā)射電脈沖，經(jīng)過電極導線傳送至頸動脈竇，激動頸動脈竇傳出沖動到達腦干，使心血管中樞判定為血壓升高，繼而發(fā)出調(diào)控指令下傳至心臟、血管和腎臟等部位，通過減慢心率、擴張血管和利尿等作用使血壓下降［13］。

Kroon等［14］在歐洲高血壓學會2010年年會報告了Rheos系統(tǒng)治療高血壓歐洲多中心研究(DEBuT-HT)4年隨訪結(jié)果，45例基線血壓在(193±36/111±20)mmHg的頑固性高血壓患者植入Rheos系統(tǒng)，隨訪結(jié)果顯示72%的高血壓患者收縮壓降低超過30mmHg且有67%的患者收縮壓降至140mmHg以下，其中18例完成4年隨訪患者平均收縮壓下降(53±9)mmHg，平均舒張壓降低(30±6)mmHg，患者服用的降壓藥物平均數(shù)量由開始的5種降為3.4種。該研究顯示Rheos系統(tǒng)具有顯著降壓效果，并可能與降壓藥物發(fā)揮協(xié)同降壓效果。

一項用于評價Rheos系統(tǒng)治療頑固性高血壓療效的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗正在進行中［15］。該研究入組患者為使用包括利尿劑在內(nèi)至少3種不同種類的足量抗高血壓藥物，但血壓仍≥160/80 mmHg的高血壓患者，排除頸動脈硬化及慢性腎臟病4～5期的患者。初步研究結(jié)果顯示，與基線血壓相比，植入Rheos系統(tǒng)治療6個月后患者平均血壓降幅達34/15 mmHg(P＜0.001)，其中53%的患者收縮壓＜140 mmHg，69%的患者收縮壓降低超過20 mmHg，63%的患者收縮壓降低超過30 mmHg［16］。該研究心力衰竭(心衰)亞組分析還提示Rhoes系統(tǒng)除可降低血壓外，還能夠改善早期心衰患者的左心重構和收縮功能，提高心衰患者的生活質(zhì)量［17］。

植入頸動脈竇刺激器是一種有效的抗高血壓治療方法，但術中可能出現(xiàn)感染、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，其安全性還存在一定顧慮;此外仍需要設計更小、更輕、更持久的脈沖發(fā)生器以減輕患者胸部不適癥狀并減少再次侵入性操作的風險［18］。

4.3 腎交感神經(jīng)射頻消融術:腎交感神經(jīng)在高血壓發(fā)生、發(fā)展和維持中起到重要作用，阻斷腎交感神經(jīng)能夠降低血壓。腎交感神經(jīng)射頻消融的理論基礎是腎臟的交感神經(jīng)傳入和傳出纖維分布在腎動脈壁淺表部位，在腎動脈局部選擇性地損毀腎交感神經(jīng)纖維達到阻斷腎交感神經(jīng)的作用，對腹部、盆腔或下肢的神經(jīng)傳導不會造成影響。

Krum等［19］進行的一項可行性研究顯示，45例頑固性高血壓患者(平均血壓177/101mmHg)經(jīng)過腎交感神經(jīng)射頻消融后，隨訪1個月、6個月、1年患者平均血壓下降分別為 14/10mmHg、22/11 mmHg、27/17 mmHg，僅有1例術中出現(xiàn)腎動脈夾層，另有1例術后出現(xiàn)股動脈假性動脈瘤。

Esler等［20］在美國心臟學會2010年年會上報道了頑固性高血壓腎臟去交感神經(jīng)治療試驗(Symplicity HTN-2)結(jié)果。106例頑固性高血壓患者隨機納入腎交感神經(jīng)射頻消融組或?qū)φ战M，6個月隨訪結(jié)果顯示，無論采用診室血壓、家庭自測血壓還是動態(tài)血壓監(jiān)測，腎交感神經(jīng)射頻消融組患者平均血壓下降幅度遠高于對照組(診室血壓下降:32/12 mmHg比-1/0 mmHg)，收縮壓降至140 mmHg以下患者比例也顯著高于對照組(39%比6%，P＜0.0001)，沒有發(fā)生嚴重手術或器械相關并發(fā)癥，2組患者腎功能指標變化相似，其他不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

腎交感神經(jīng)射頻消融治療為高血壓尤其是頑固性高血壓的治療展示了廣闊的應用前景，但考慮到交感神經(jīng)的再生和修復，腎交感神經(jīng)射頻消融降壓作用能否持久還需要更長時間的隨訪驗證，其對心血管系統(tǒng)的長期影響仍不明確，對不同高血壓患者如孤立收縮期高血壓或伴有糖尿病、慢性腎病、心衰、肥胖、睡眠呼吸暫停綜合征等疾病的患者的有效性和安全性還需要進一步研究評估［21，22］。其次，腎動脈硬化在高血壓患者中十分常見，對這類患者行腎交感神經(jīng)消融效果可能并不理想［23］。此外，盡管腎交感神經(jīng)射頻消融術中釋放的能量遠低于房顫等疾病射頻消融時的能量，但對局部組織損傷和腎動脈結(jié)構改變的影響也不確定［23］。

總之，高血壓新型技術手段的出現(xiàn)為高血壓尤其是頑固性高血壓的治療提供了新的治療選擇，初步研究結(jié)果令人鼓舞，值得我們?nèi)テ诖?，但其長期安全性與臨床益處還有待進一步評估，仍需要設計更科學合理的大樣本前瞻性臨床研究證實。

［1］ 孫寧玲.高血壓研究中的問題及思考.中國循環(huán)雜志，2007，4:241-242.

［2］ Neter JE，Stam BE，Kok FJ，et al.Influence of weight reduction on blood pressure:ameta-analysis of randomizedcontrolled trials.Hypertension，2003，42(5):878-884.

［3］ Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure:the JNC 7 report.JAMA，2003，289(19):2560-2572.

［4］ Pescatello LS，F(xiàn)ranklin BA，F(xiàn)agard R，et al.American College of Sports Medicine position stand.Exercise and hypertension.Med Sci Sports Exerc，2004，36(3):533-553.

［5］ Wang X，Sun Z，Cade R.Prolonged attenuation of cold-induced hypertension by adenoviral delivery ofrenin antisense.Kidney Int，2005，68(2):680-687.

［6］ Pachori AS，Numan MT，F(xiàn)errario CM，et al.Blood pressure-independent attenuation of cardiac hypertrophy by AT(1)R-AS genetherapy.Hypertension，2002，39(5):969-975.

［7］ Tissot AC，Maurer P，Nussberger J，et al.Effect of immunisation against angiotensinⅡwith CYT006-AngQb on ambulatory blood pressure:a double-blind，randomised，placebo-controlled phase Ⅱa study.Lancet，2008，371(9615):821-827.

［8］ Pramanik T，Sharma HO，Mishra S，et al.Immediate effect of slow pace bhastrika pranayama on blood pressure and heart rate.JAltern Complement Med，2009，15(3):293-295.

［9］ Oneda B，Ortega KC，Gusmao JL，et al.Sympathetic nerve activity is decreased during device-guided slow breathing.Hypertens Res，2010，33(7):708-712.

［10］ Sica DA.Editorial:device-guided breathing and hypertension:a yet to be determined positioning.Cardiol Rev，2011，19(2):45-46.

［11］ ElliottWJ，Izzo JL Jr.Device-guided breathing to lower blood pressure:case reportand clinical overview.MedGenMed，2006，8(3):23.

［12］ Schlaich MP，Krum H，Esler MD.New therapeutic approaches to resistant hypertension.Curr Hypertens Rep，2010，12(4):296-302.

［13］ Tordoir JH，Scheffers I，Schmidli J，et al.An implantable carotid sinus baroreflex activating system:surgical technique and short-term outcome from amulti-center feasibility trial for the treatment of resistant hypertension.Eur JVasc Endovasc Surg，2007，33(4):414-421.

［14］ Kroon A，Schmidli J，Scheffers I，etal.Sustained Blood Pressure Reduction By Baroreflex Activation Therapy With A Chronically Implanted System:4-Year Data of Rheos Debut-Ht Study in Patients With Resistant Hypertension［abstract］.J Hypertens，2010，28:e441.

［15］ Sica DA，Bakris G，Bisognano J，et al.A phase Ⅲ trial of barareflex activation therapy for resistanthypertension:trial design and baseline characteristics of the Rheos Pivotal Trial［abstract］.JClin Hypertens，2010，12(suppl 1):A-114.

［16］ Bakris G，Bisognano J，Nadim M，et al.Achievement of Blood Pressure Goal in Patients With Resistant Hypertension Treated With Baroreflex Activation Therapy ［abstract］.J Hypertens，2010，28:e282.

［17］ Lovett EG，Schafer J，Kaufman CL.Chronic baroreflex activation by the Rheos system:an overview of results from European and North American feasibility studies.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2009，2009:4626-4630.

［18］ Townsend RR，Sica DA.Beyond conventional considerations:newer devices used in blood pressure measurement and management.Adv Chronic Kidney Dis，2011，18(1):48-54.

［19］ Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study.Lancet，2009，373(9671):1275-1281.

［20］ Esler MD，Krum H，Sobotka PA，et al.Renal sympathetic denervation in patientswith treatment-resistanthypertension(The Symplicity HTN-2 Trial):a randomised controlled trial.Lancet，2010，376(9756):1903-1909.

［21］ Doumas M，Douma S.Renal sympathetic denervation:the jury is still out.Lancet，2010，376(9756):1878-1880.

［22］ Gewirtz JR，Bisognano JD.Catheter-based renal sympathetic denervation:A targeted approach to resistant hypertension.Cardiol J，2011，18(1):97-102.

［23］ Doumas M，F(xiàn)aselis C，Papademetriou V.Renal sympathetic denervation and systemic hypertension.Am JCardiol，2010，105(4):570-576.

(編輯:梅平)

150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)五科

孫黨輝 住院醫(yī)師 碩士 主要從事高血壓、冠心病診療和研究工作 Email:medsky@126.com通訊作者:李悅 Email:ly99ly@vip.163.com

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10.3969/j.issn.1000-3614.2012.03.024

2011-07-11)

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