金海強(qiáng)孫永安黃一寧

氯吡格雷在缺血性血管疾病中的個(gè)體化應(yīng)用☆

金海強(qiáng)*孫永安*黃一寧*

氯吡格雷 單核苷酸多態(tài)性 藥物相互作用

每種藥物的個(gè)體反應(yīng)差別很大，對(duì)任何一種藥物，千篇一律單一劑量用于所有患者的時(shí)代已經(jīng)過去，對(duì)不同的個(gè)體，尋找個(gè)體化因素、進(jìn)行個(gè)體化治療已經(jīng)是大勢(shì)所趨，也是現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向［1－2］。作為第二代的ADP受體阻斷劑，氯吡格雷已經(jīng)在預(yù)防和治療缺血性心腦血管疾病中發(fā)揮了重要的作用。然而，和任何一種藥物一樣，并不是所有的患者都能獲得理想效果，約4%～10%的患者對(duì)該藥是低反應(yīng)甚至是不反應(yīng)，這種“低反應(yīng)性”與某些服用氯吡格雷患者的臨床事件轉(zhuǎn)軌密切相關(guān)，尤其是急性冠脈綜合征患者［3－4］。因此，對(duì)氯吡格雷療效的個(gè)體反應(yīng)性差異問題應(yīng)引起臨床工作者的重視。

1 氯吡格雷的藥效及藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

氯吡格雷不可逆的選擇性抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）與它的血小板受體結(jié)合，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，促進(jìn)環(huán)化腺核苷一磷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）依賴和前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1）刺激的舒血管物質(zhì)磷酸蛋白（vasodilator stimulated phosphor protein，VASP）的磷酸化，抑制纖維蛋白原受體（GPIIb／IIIa）活化，從而起到抑制血小板聚集的作用。除直接結(jié)合ADP受體外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制由其它激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。但氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性，對(duì)血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、前列環(huán)素合成及磷脂酶活性沒有明顯影響，這種通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用的方式，會(huì)對(duì)暴露于氯吡格雷的血小板壽命產(chǎn)生影響，血小板功能的恢復(fù)有待于血小板的更新，一般在治療終止后的5 d左右血小板聚集和出血時(shí)間才能逐漸回到基線水平。從第1天起，每天重復(fù)給氯吡格雷75 mg血藥濃度在5～7 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，此時(shí)，每天服用氯吡格雷75 mg，對(duì)血小板平均抑制維持在40%～60%的水平。給予負(fù)荷劑量300 mg時(shí)，血藥濃度在6～15 h就可以到達(dá)穩(wěn)態(tài)水平，繼續(xù)增加負(fù)荷劑量到600 mg，甚至900 mg，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間會(huì)更快［4－5］。

2 氯吡格雷低反應(yīng)性的定義及檢測(cè)方法

目前，衡量氯吡格雷個(gè)體低反應(yīng)性的指標(biāo)有兩方面：一是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，即服用氯吡格雷后通過血小板聚集率測(cè)定儀檢測(cè)血小板聚集率以及流式細(xì)胞儀測(cè)定血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa表達(dá)量等；二是臨床指標(biāo)，即服用氯吡格雷已達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度期間，患者仍然有不良缺血性臨床事件發(fā)生的情況。但是，迄今為止，對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)性的界定國內(nèi)外還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)研究者采用的是經(jīng)驗(yàn)性標(biāo)準(zhǔn)，如Muller教授等認(rèn)為當(dāng)給予600 mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷4 h后對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率同基線相比較，抑制＜30%為氯吡格雷低反應(yīng)性，抑制 ＞30%則為正常反應(yīng)；而 Gurbel等［6］將其定義用百分比計(jì)算血小板聚集率，用5 μmol／L的ADP作為誘導(dǎo)劑，其基線值與氯吡格雷使用后的最大血小板聚集率的差值 ＜10%稱為氯吡格雷低反應(yīng)性；還有的學(xué)者認(rèn)為衡量氯吡格雷反應(yīng)性差異應(yīng)該站在臨床角度［6－7］。由于不同實(shí)驗(yàn)室采用的測(cè)量方法和標(biāo)準(zhǔn)不同，以及影響血小板聚集率測(cè)定因素的復(fù)雜性，目前，全世界還沒有根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性差異進(jìn)行調(diào)整的標(biāo)準(zhǔn)。

3 氯吡格雷低反應(yīng)性的影響因素

影響氯吡格雷個(gè)體反應(yīng)性的因素是多方面的，到目前為止，很多的因素還沒有完全闡明。除了與患者的低依從性，病人本身的因素如肥胖，胰島素抵抗，基礎(chǔ)疾病等有關(guān)外，還與患者的遺傳因素密切相關(guān)，這些遺傳因素涉及到氯吡格雷進(jìn)入腸道后編碼腸道P－糖蛋白流出轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（ABCB1），在肝臟中涉及其活性產(chǎn)物轉(zhuǎn)換的基因，如細(xì)胞色素C氧化酶2C19、2B6、1A2、3A4、3A5等，以及生物學(xué)作用相關(guān)基因，如編碼ADP受體的基因（P2RY12）、編碼纖維蛋白原受體的基因（ITBG3）等［8］。

3.1 遺傳因素——基因多態(tài)性

3.1.1 CYP450系統(tǒng) 作為一種本身并無活性的前體藥物，氯吡格雷必須通過在肝臟中由細(xì)胞色素C氧化酶 （CYP450）的代謝，將其氧化形成2－氧基－氯吡格雷，然后再經(jīng)過水解才能形成活性代謝物（一種硫醇衍生物），從而起到抗血小板聚集作用。氯吡格雷發(fā)揮生物學(xué)作用必須經(jīng)過CYP450系統(tǒng)的兩步代謝，參與第一步代謝的酶有CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19；參與第二步代謝的酶有CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19，其中CYP2C19是眾多CYP450系統(tǒng)中影響氯吡格雷代謝最引人關(guān)注的酶［9］。2009～2010年美國的FDA連續(xù)三次在其網(wǎng)站上發(fā)布了CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷代謝相關(guān)的公告，并在氯吡格雷的藥品說明書上補(bǔ)加了一個(gè)提示框，提醒醫(yī)務(wù)工作者在使用氯吡格雷的時(shí)候要特別注意患者CYP2C19基因的個(gè)體差異，并推薦在CYP2C19存在去功能化突變時(shí)，增加氯吡格雷劑量或者改用別的藥物替代［10］。到目前為止，有25個(gè)CYP2C19多態(tài)性位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，在這些多態(tài)性中，CYP2C19*2最為常見，其cDNA681位G＞A，這種去功能化突變導(dǎo)致其隱源性剪切位點(diǎn)改變從而產(chǎn)生無功能的蛋白酶［11］。近些年來，有很多的研究都證實(shí)了CYP2C19*2去功能化突變對(duì)服用氯吡格雷后的血小板聚集率以及臨床事件都有重要影響［12］。除了CYP2C19*2多態(tài)性外，也存在CYP2C19*3多態(tài)性，后者指的是cDNA636G＞A突變導(dǎo)致提前出現(xiàn)終止密碼子而引起的蛋白質(zhì)功能的改變，此位點(diǎn)的多態(tài)性同樣與氯吡格雷的代謝效能密切相關(guān)，只不過CYP2C19*3多態(tài)性的頻率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于CYP2C19 *2，在歐洲人群僅占0～2%，亞洲人群有0～13%，非洲人群有0～2%，美國本土人群沒有發(fā)現(xiàn)［10］。其他位點(diǎn)的CYP2C19單核苷酸多態(tài)性，如CYP2C19*4、5、6、8等，由于其發(fā)生的頻率非常低，故其與氯吡格雷代謝關(guān)系研究的不是太多。

CYP3A4，CYP3A5，CYP2B6在氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化中也起到一定的作用，有等位基因突變的上述基因與野生型相比，血漿氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的量以及的血小板聚集抑制率都降低，然而CYP2C9，3A5，1A2多態(tài)性改變似乎與氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化關(guān)系不大［13］。

3.1.2 其他基因多態(tài)性 除了國內(nèi)外學(xué)者研究比較熱的CYP450系統(tǒng)外，其他涉及到氯吡格雷生物學(xué)作用的基因多態(tài)性也可以引起氯吡格雷藥效學(xué)，藥動(dòng)學(xué)以及臨床功效的改變。ABCB1基因多態(tài)性：作為口服藥物，經(jīng)腸道吸收入血是氯吡格雷發(fā)揮其生物學(xué)作用的前提，P－糖蛋白流出轉(zhuǎn)運(yùn)體是由ABCB1基因編碼的氯吡格雷腸道吸收載體。3435C＞T的多態(tài)性改變會(huì)引起氯吡格雷的轉(zhuǎn)運(yùn)受限，從而導(dǎo)致其生物利用度大大下降，臨床不良事件發(fā)生率也會(huì)比野生型高［14－15］。P2Y12受體基因多態(tài)性：氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物結(jié)合的受體之一是P2Y12，理論上講，他的功能異常也會(huì)對(duì)氯吡格雷的藥效學(xué)產(chǎn)生重要影響。然而，F(xiàn)AST-MI研究并沒有發(fā)現(xiàn)P2Y12受體基因多態(tài)性 （P2RY12）與氯吡格雷反應(yīng)性有明顯關(guān)系，后續(xù)的其他研究也有相似的發(fā)現(xiàn)。

3.2 非遺傳因素 導(dǎo)致氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化最重要的基因多態(tài)性位點(diǎn)CYP2C19*2僅能解釋大約12%的氯吡格雷個(gè)體低反應(yīng)性問題，也就是說還有很多的非遺傳因素與氯吡格雷的個(gè)體低反應(yīng)性相關(guān)［15］。

3.2.1 藥物相互作用

3.2.1.1 與他汀類藥物的作用 他汀類藥物也是大多數(shù)經(jīng)CYP450系統(tǒng)代謝，CYP450系統(tǒng)的同工酶之間對(duì)不同的種類的他汀類藥物代謝稍有差別，例如，CYP3A4代謝洛伐他汀、辛伐他汀、以及阿托伐他汀，而CYP2C9代謝氟伐他汀。氯吡格雷和他汀類藥物都經(jīng)此系統(tǒng)代謝，所以當(dāng)兩種合用時(shí)是否會(huì)對(duì)氯吡格雷的藥效產(chǎn)生影響也是大家感興趣的話題。Lau教授及其同事發(fā)現(xiàn)親脂性的他汀如阿托伐他汀會(huì)顯著的消弱氯吡格雷的抗血小板功效，而此影響在親水性他汀如普伐他汀卻不明顯［16］。然而，后續(xù)的臨床研究卻并沒有發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與氯吡格雷合用時(shí)會(huì)對(duì)患者的不良臨床事件產(chǎn)生影響，相反，兩者合用的獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)［14］，這可能與他汀類藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的保護(hù)性作用相關(guān)。

3.2.1.2 與質(zhì)子泵抑制劑的作用 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）在與氯吡格雷合用時(shí)，除了與氯吡格雷競(jìng)爭(zhēng)后者代謝最關(guān)鍵的酶CYP2C19外，還競(jìng)爭(zhēng)和抑制腸粘膜P-糖蛋白流出轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而在理論上講也會(huì)消弱氯吡格雷的抗血小板功效。Gilard M等［16］2006年發(fā)現(xiàn)奧美拉唑會(huì)對(duì)氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板作用產(chǎn)生影響，為此他們進(jìn)行了OCLA（Omeprazole CLopidogrel Aspirin）研究，結(jié)果在體外環(huán)境下證實(shí)了此前的發(fā)現(xiàn)。有意思的是，在后來Cuisset T等［18］的研究中卻發(fā)現(xiàn)，僅奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎拇x會(huì)產(chǎn)生影響，而潘托拉唑卻沒有影響，推測(cè)這可能與此兩種PPI不同的代謝途徑有關(guān)［17－19］。然而，這些回顧性的研究以及體外的試驗(yàn)很難反應(yīng)真實(shí)的體內(nèi)代謝狀況，且同時(shí)口服氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑的病人可能的混雜因素也很多，所以研究者在控制其他能夠影響觀察結(jié)果的因素時(shí)就很難做到全面，這些研究得出的結(jié)論還需要大規(guī)模高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

3.2.2 其他藥物的相互作用 理論上，抑制CYP450 3A4活性的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素；吡咯類抗真菌藥，如伊曲康唑；某些免疫抑制劑，如環(huán)孢霉素；二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑等都會(huì)影響氯吡格雷的生物學(xué)作用，可能引起氯吡格雷的抗血小板功能下降；而增強(qiáng)CYP450 3A4酶活性的藥物如利福平等可能會(huì)增加氯吡格雷的抗血小板功效。

眾所周知，影響氯吡格雷代謝和藥效作用的因素很多，絕不是單一因素就能左右的，所以在探究氯吡格雷低反應(yīng)性原因的時(shí)候，我們既要考慮患者本身的遺傳因素，如CYP2C219、ABCB1、P2Y12等基因多態(tài)性，還要考慮患者的環(huán)境因素，如患者的依從性、年齡、體重指數(shù)、是否有胰島素抵抗、是否有肝病及腎功能不全、藥物之間的相互作用，以及患者的基礎(chǔ)血小板聚集狀態(tài)等。

4 氯吡格雷低反應(yīng)的處理

4.1 改變氯吡格雷的劑量 關(guān)于應(yīng)對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)性問題的研究有很多，首先人們想到的是改變氯吡格雷的使用劑量，研究者采用了不同的負(fù)荷劑量和維持劑量試圖提高對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)性患者的血小板抑制聚集率。600 mg的負(fù)荷劑量或者雙600 mg負(fù)荷劑量，即在給予600 mg氯吡格雷負(fù)荷劑量2 h后再給予600 mg氯吡格雷負(fù)荷劑量，此時(shí)對(duì)血小板的急性抑制率會(huì)大大提高；同樣使用150 mg氯吡格雷的維持劑量也可以改善部分75 mg氯吡格雷維持劑量時(shí)患者的低反應(yīng)性問題［20］。然而，這種增加劑量的方法只能改變一部分人對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)性問題，對(duì)少數(shù)氯吡格雷低反應(yīng)性或者抵抗的病人，即使使用再高的劑量也難以達(dá)到最佳的血小板抑制效果［21］。

4.2 三聯(lián)抗血小板治療 對(duì)應(yīng)對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)性狀況時(shí)，某些研究者在氯吡格雷和阿司匹林治療的基礎(chǔ)上，試圖再增加另外一種抗血小板聚集的藥物，即西咯他唑，以改善患者對(duì)單一藥物的低反應(yīng)性。西咯他唑與氯吡格雷的代謝路徑不同，他通過抑制磷酸二酯酶3（PDE3）升高cAMP并增加內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）從而發(fā)揮抑制血小板聚集作用。Jeong等［22］在對(duì)支架植入術(shù)后的患者常規(guī)口服氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg后，隨機(jī)分成兩組，一組患者只使用每日1次150 mg維持劑量的氯吡格雷，另一組患者在使用每日1次150 mg氯吡格雷的基礎(chǔ)上在加用100 mg每日兩次的西咯他唑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加用西咯他唑組的血小板聚集抑制率明顯高于單用氯吡格雷組。然而，CILON-T研究卻顯示，在加用了西咯他唑后，雖然對(duì)血小板的聚集率有明顯增強(qiáng)的抑制作用，但患者6個(gè)月時(shí)的臨床事件轉(zhuǎn)軌并沒有明顯的差別［23］。

在對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)性的患者中，還有研究者嘗試在阿司匹林和氯吡格雷的基礎(chǔ)上再加用血小板糖蛋白GPⅡb／Ⅲa抑制劑如替若非班、阿昔單抗等。Valgimigli等［24］將對(duì)氯吡格雷和阿司匹林反應(yīng)性不佳的病人隨機(jī)分成兩組，一組給予安慰劑治療，另一組給予替若非班治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化抗血小板治療的替若非班組患者的大血管不良事件的發(fā)生率為21.2%，而未強(qiáng)化治療組的發(fā)生率是36.6%，兩者比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

抗血小板聚集的三聯(lián)療法只適合在缺血性事件干預(yù)的急性期，并且對(duì)缺血性卒中患者而言，MATCH研究的結(jié)論顯示，與單用氯吡格雷相比，氯吡格雷聯(lián)合使用阿司匹林對(duì)患者血栓性事件的預(yù)防效果相當(dāng)，但會(huì)明顯增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此三聯(lián)抗血小板聚集還需更多的循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)來驗(yàn)證。

4.3 尋找新的ADP受體抑制劑 同氯吡格雷相比，同樣已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)上市的另一新藥普拉格雷，他的生物轉(zhuǎn)化僅需要一步CYP450的氧化反應(yīng)，與氯吡格雷相比，生物轉(zhuǎn)化相對(duì)簡(jiǎn)單，因此理論上對(duì)肝藥酶的依賴性可能比氯吡格雷小。Mega等［24］觀察了238名使用普拉格雷的健康志愿者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常野生型CYP（2C19、2C9、B6、3A5、1A2）與至少攜帶一個(gè)等位基因突變位點(diǎn)的上述基因相比較，無論是在普拉格雷活性代謝產(chǎn)物還是血小板聚集抑制率方面都沒有明顯差異，同樣，普拉格雷治療心血管患者的效果與上述基因的單核苷酸多態(tài)性無關(guān)。這些實(shí)驗(yàn)從CYP450系統(tǒng)對(duì)抗血小板藥物生物轉(zhuǎn)化的角度提示，新型ADP受體抑制劑普拉格雷可能比氯吡格雷的抗血小板聚集的優(yōu)勢(shì)更明顯。

總之，臨床工作者在選擇氯吡格雷作為抗血小板聚集藥物治療缺血性血管病患者的時(shí)候，應(yīng)該綜合考慮到每一位患者的個(gè)體差異，如患者本身遺傳基因多態(tài)性差異和患者所處的外環(huán)境因素差異，如年齡、體重指數(shù)、依從性、基礎(chǔ)疾病、藥物相互作用、以及患者的基礎(chǔ)血小板聚集狀態(tài)等，盡量做到個(gè)體化用藥，讓每一位患者能夠從這個(gè)經(jīng)典的藥物中獲得最大的收益。

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R743

2011－06－06）

（責(zé)任編輯：李立）

A

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.01.014

☆ 國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：30870863）

* 北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 （北京 100034）

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