左全和

（吉林省吉林中西結(jié)合醫(yī)院普外科，吉林 吉林 132012）

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢(shì)[1]。有關(guān)乳腺癌的治療研究進(jìn)展頗為迅速，已從單純的外科治療逐漸發(fā)展為以放療、化療及內(nèi)分泌、生物、免疫治療等為基礎(chǔ)的綜合治療。20世紀(jì)80年代和90年代之間，隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的逐漸成熟，這一技術(shù)被嘗試推廣應(yīng)用于治療一系列實(shí)體瘤中，腫瘤學(xué)家們同樣試圖使用這一技術(shù)來治療乳腺癌。

自體外周血造血干細(xì)胞（autologous peripheral blood stem cell，APBSC）支持下的大劑量化療（highdose chemotherapy，HDC）是指是利用化療和集落刺激因子動(dòng)員后PBSC一過性增高的機(jī)會(huì)，采集、分離、冷凍并于體外保存PBSC，待患者接受大劑量化療（HDC）后再回輸入患者體內(nèi)，使其重建造血和免疫功能，達(dá)到治療目的的一種療法。由于有有效的造血干細(xì)胞支持，使化療藥物的應(yīng)用劑量可以20%至20倍的增加，而不致產(chǎn)生嚴(yán)重毒性，從而能夠最大限度地殺滅體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。根據(jù)美國骨髓移植登記處（American bone marrow transplantion registry，ABMTR）的統(tǒng)計(jì)，自20世紀(jì)80年代末開始，接受AHSCT支持下大劑量化療（high dose chemotherapy，HDC）治療乳腺癌的患者逐年遞增，大多數(shù)在此期間的研究報(bào)告是有前景的，對(duì)于高危及轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breastcancer，MBC），國內(nèi)外研究者進(jìn)行了大量的臨床實(shí)踐，幾項(xiàng)研究報(bào)道自體外周血造血干細(xì)胞支持下的大劑量化療能夠延長乳腺癌患者生存期[2]。在此期間，AHSCT聯(lián)合HDC治療也很快成為MBC或高危的術(shù)后乳腺癌患者最常用的治療手段之一。但是在有所發(fā)現(xiàn)的同時(shí)也出現(xiàn)了一些問題和分歧，研究表明，環(huán)磷酰胺用量從600mg/m2提高到1200mg/m2，或者從1200mg/m2提高到1800mg/m2和2400mg/m2并不能改善預(yù)后[3]，阿霉素用量從60mg/m2提高到75或90mg/m2同樣不能提高無病生存率和總生存率[4]。20世紀(jì)90年代末，隨著移植病例數(shù)的增多和研究報(bào)道陰性結(jié)果的出現(xiàn)，這一治療的作用開始受到質(zhì)疑，這一領(lǐng)域的研究也驟然降溫。此后，AHSCT聯(lián)合HDC治療乳腺癌的研究由低谷進(jìn)入了一個(gè)更為理性的探索時(shí)期，其中認(rèn)為移植適應(yīng)證（患者的入圍選擇）、預(yù)處理的方案、劑量和療程及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（包括樣本量的大?。┑缺徽J(rèn)為可能是影響療效評(píng)價(jià)的幾個(gè)主要方面。

目前關(guān)于乳腺癌大劑量化療療效的小樣本研究多有報(bào)道，宋國紅等[5]對(duì)30例年齡≤40歲的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者大劑量化療療效進(jìn)行了研究，其中16例接受外周造血干細(xì)胞支持下的HPC，14例接受常規(guī)劑量化療（standard dose chemotherapy，SDC）。HDC組：首先應(yīng)用化療多西他賽120mg/m2和G-CSF5μg/kg動(dòng)員。采集外周血CD34+干細(xì)胞，然后行2個(gè)周期大劑量化療，方案為15例接受了3藥聯(lián)合化療：多西他賽120mg/m2+塞替派175mg/m2+卡鉑AUC=6，1例接受兩藥聯(lián)合化療：多西他賽120mg/m2+塞替派175mg/m2。SDC組：多西他賽75mg/m2+塞替派50～60mg/m2，每21d為1個(gè)周期，應(yīng)用4～6個(gè)周期或至疾病進(jìn)展。比較兩組患者的無進(jìn)展生存期時(shí)間（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。結(jié)果顯示：HDC組部分緩解5例，有效率為31.3%；SDC組部分緩解1例，有效率為7.1%。HDC組PFS為9個(gè)月（2.3～15.7個(gè)月）；SDC組PFS為3.8個(gè)月（2.7～4.9個(gè)月），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044）；HDC組OS為11.8～21.2個(gè)月（中位生存期18個(gè)月），SDC組OS為6.8～16.0個(gè)月（中位生存期是11.4個(gè)月），差異接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.058）。大劑量化療安全性良好。

但是，關(guān)于乳腺癌大劑量化療療效的研究在病例選擇、化療劑量等方面存在很大的主觀選擇性，且病例數(shù)較少，不能充分證明大劑量化療在乳腺癌治療中的作用。美國M.D.Anderson癌癥中心Berry等人對(duì)15項(xiàng)關(guān)于高危乳腺癌大劑量輔助化療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，這15項(xiàng)臨床試驗(yàn)包括MDACC、Dutch1、ECOG、CALGB、MCG、NKI、GABG、ICCG、JCOG、SBG、PEGASE01、WSG、ACCOG、IBCSG、SWOG。這些實(shí)驗(yàn)共包括6210名乳腺癌患者，對(duì)比了大劑量化療聯(lián)合自體造血肝細(xì)胞移植與未進(jìn)行干細(xì)胞支持的對(duì)照治療的療效，主要研究終點(diǎn)是RFS和OS，進(jìn)行Log-rank單變量分析和比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多變量分析，校正臨床相關(guān)協(xié)變量。根據(jù)患者的年齡、淋巴結(jié)數(shù)量、腫瘤大小、組織學(xué)類型、激素受體狀態(tài)以及Her-2狀態(tài)等進(jìn)行亞組分析。結(jié)果表明：大劑量化療組3118例，對(duì)照組3092例，患者中位年齡為46歲，絕經(jīng)前患者占69%，29%患者已絕經(jīng)；49.5%患者激素受體陽性，33.5%患者激素受體陰性，17%患者激素受體狀態(tài)未知。中位隨訪6年，校正相關(guān)協(xié)變量后分析發(fā)現(xiàn)，大劑量化療組RFS顯著延長（HR=0.87，95%CI 0.81-0.93，P=0.001），但OS未顯著延長（HR=0.94，95%CI0.87-1.02，P=0.13）。各亞組分析均為顯示大劑量化療對(duì)OS有顯著影響，年輕的患者接受大劑量化療RFS獲益稍優(yōu)于較年老患者[6]。

同期，Berry等對(duì)6項(xiàng)關(guān)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌大劑量化療的臨床試驗(yàn)也進(jìn)行了薈萃分析，這6項(xiàng)臨床試驗(yàn)包括：ECOG（N=199）、PEGASE 03（N=179）、PEGASE 04（N=61）、NCIC（N=224）、IBDIS（N=110）、BBCRG（N=93）[7]。這些實(shí)驗(yàn)對(duì)大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植對(duì)晚期乳腺癌的療效進(jìn)行了評(píng)估，研究者應(yīng)用Log-rank分析了大劑量化療組及對(duì)照組的總生存差異，結(jié)果顯示，大劑量化療組與對(duì)照組中位OS無顯著差異（2.16年vs 2.02年，P=0.08），雖然中位PFS延長（0.91年 vs 0.69年），但不能轉(zhuǎn)化為生存獲益，亞組分析顯示了大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植并未使患者明顯獲益。研究表明，大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并未顯著延長患者OS[8]。

該研究為臨床的進(jìn)一步研究提供了有價(jià)值的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，但研究也存在一定局限性：作為腫瘤治療的一種手段，僅依靠數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)獲得符合臨床意義的結(jié)論還須進(jìn)一步商榷；入組人群差異較大，每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)大相徑庭，對(duì)患者術(shù)后病理描述，如腋下淋巴結(jié)狀態(tài)、激素受體表達(dá)等情況并沒有明確統(tǒng)一，化療方案也有所不同，這些情況均會(huì)造成研究結(jié)論的偏倚；所納入的研究年度跨越較大，多數(shù)研究均始于20世紀(jì)90年代，其中選擇的治療藥物已“落伍”；乳腺癌患者生存期長，影響患者OS的因素很多，將其作為主要觀察終點(diǎn)受到部分學(xué)者的質(zhì)疑。

隨著醫(yī)學(xué)模式由純生物醫(yī)學(xué)模式向社心理生理醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，癌癥患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)有助于醫(yī)護(hù)人員、癌癥患者及家屬全面系統(tǒng)地了解患者對(duì)生活的主觀感覺及其生活質(zhì)量的整體狀況，可用于臨床治療方案的評(píng)價(jià)與選擇，而且對(duì)療效評(píng)價(jià)、評(píng)估預(yù)后、衛(wèi)生資源成本效益分析以及指導(dǎo)預(yù)防、保健、健康教育、康復(fù)治療等方面都具有重要意義，目前越來越多的研究關(guān)注大劑量化療對(duì)患者生存質(zhì)量的影響，以期制定更加合理的治療方案。張麗等[9]分析了自體外周血造血干細(xì)胞移植（ASCT）聯(lián)合大劑量化療（HDCT）的高危乳腺癌患者在移植前后生活質(zhì)量的變化情況，研究選取接受ASCT聯(lián)合HDCT的61例女性高危乳腺癌患者，中位年齡46歲，采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷第三版作為問卷調(diào)查表。結(jié)果表明總體上患者在ASCT結(jié)束后3個(gè)月生活質(zhì)量最差，此后逐漸恢復(fù)接近健康人水平，但很多方面仍與健康人相比存在明顯差別。軀體功能在ASCT前后無顯著性差別，但ASCT后5年的患者與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）?；颊叩那榫w功能在ASCT后3個(gè)月時(shí)較ASCT前明顯降低（P=0.000），雖然ASCT后3年較ASCT前顯著升高（P=0.000），但ASCT后5年與健康對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011）?；颊咂诎Y狀在ASCT后3個(gè)月比ASCT前顯著增加（P=0.000），而隨著時(shí)間推移有所緩解，ASCT后5年此癥狀才出現(xiàn)明顯減輕，但較健康對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031）。病例組患者惡心嘔吐癥狀在ASCT后3個(gè)月最明顯，此后逐漸緩解，ASCT后3年明顯改觀，ASCT后5年與健康對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.474）。病例組患者疼痛癥狀在ASCT前后一直存在，ASCT后5年與健康對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）。病例組患者經(jīng)濟(jì)困難在ASCT前與ASCT后3個(gè)月間差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），ASCT后5年有所緩解，但與健康對(duì)照組相比仍存在較為嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)問題（P=0.005）。

目前HDC作為乳腺癌的常規(guī)治療仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，而且HDC對(duì)患者生存質(zhì)量的影響也不容忽視，但可作為個(gè)體化治療的一種選擇，須根據(jù)患者年齡、轉(zhuǎn)移部位等情況進(jìn)行篩選，還應(yīng)探討新的治療模式和藥物在乳腺癌中的作用，如HDC聯(lián)合免疫治療或靶向治療等。

[1]Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[2]Antman K,Ayash L,Elias A,et al.A phase II study of high-dose cyclophosphamide,thiotepa,and carboplatin with autologous marrow support in women with measurable advanced breast cancer responding to standard-dose therapy[J].J Clin Oncol,1992,10(1):102-110.

[3]Antman KH.New developments in clinical oncology: The interdependence of bench and bedside[J].Cancer Res,1991,51(Suppl 18):5060s-5064s.

[4]Henderson IC,Berry DA,Demetri GD: Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with nodepositive primary breast cancer[J].J Clin Oncol,2003,21(6):976-983.

[5]宋國紅,任軍,邸立軍,等.外周造血干細(xì)胞支持下大劑量化療治療年輕轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效觀察[J].中國癌癥雜志,2011,21(1):55.

[6]Berry DA,Ueno NT,High-dose chemotherapy with autologous stem-cell support as adjuvant therapy in breast cancer: overview of 15 randomized trials[J].J Clin Oncol,2011, 29(24):3214-3223.

[7]Stadtmauer EA,O’Neill A,Goldstein LJ,et al:Conventional-dose chemotherapy compared with highdose chemotherapy (HDC)plus autologous stem-cell transplantation (SCT)for metastatic breast cancer: 5-year update of the ‘Philadelphia Trial’ (PBT-1)[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2002(abstr 169).

[8]Berry DA,Ueno NT.High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell transplantation in metastatic breast cancer:overview of six randomized trials[J].J Clin Oncol,2011,29(24):3224-3231.

[9]張麗,佟仲生.自體外周血造血干細(xì)胞移植聯(lián)合大劑量化療的高危乳腺癌患者生活質(zhì)量分析[J].中國乳腺病雜志(電子版),2010,4(3):32.