張君紅 林瑤光

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年消化內(nèi)科，廣西 南寧 530021）

胃癌嚴(yán)重的危害人類的身體健康，居惡性腫瘤死亡率第一位。研究表明環(huán)氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）在胃癌中的表達(dá)明顯增高并且與血管形成密切相關(guān)。血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）是一種促進(jìn)血管形成的因子，在胃癌中表達(dá)增高，并且與COX-2有協(xié)同作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，抑制COX-2有可能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)胃癌的發(fā)生，表明COX-2在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，C0X-2有望成為胃癌防治的一個(gè)新靶點(diǎn)；而PDGFR拮抗劑在胃腸道腫瘤中的使用使之成為研究的熱點(diǎn)。研究二者與胃癌的關(guān)系具有重要意義，本文將二者的研究進(jìn)展及其與胃癌的關(guān)系綜述如下。

l PDGF、PDGFR的特性和功能

PDGF是一種sis原癌基因編碼的生長(zhǎng)因子，最初從血小板顆粒中分離，由巨核細(xì)胞合成，在細(xì)胞分化、血管形成及修復(fù)組織損傷中發(fā)揮作用。目前發(fā)現(xiàn)PDGF家族至少包含有4名成員（PDGF A、B、C、D）其中PDGF-B，具有促使細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期G1-S期的活性。PDGF受體（PDGFR）包括兩種酪氨酸激酶受體PDGFR-α、β，為Ⅲ型酪氨酸激酶受體家族，其共同結(jié)構(gòu)包括免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域胞外區(qū)，跨膜結(jié)構(gòu)域及ATP結(jié)合位點(diǎn)、激酶插入域。PDGFR-α[1]主要在胚胎期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中起著重要作用，而PDGFR-a基因突變則與胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的發(fā)生有關(guān)。PDGFR-β則主要參與血管壁細(xì)胞的發(fā)育，在血管形成后期具有吸附和促進(jìn)外膜細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增殖的作用，同時(shí)還參與中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、分化的調(diào)控。近年研究表明PDGFR在肝癌[2]、胰腺癌[3]、大腸癌[4]均有高表達(dá)，其中PDGFR-α、β在胃癌中的表達(dá)與分化類型有關(guān)。研究表明[5]PDGFR-α在腸型胃癌中表達(dá)增高，而PDGFR-β則在彌漫型胃癌中起關(guān)鍵作用。在成人組織中，PDGF與PDGFR結(jié)合后還能刺激成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的遷移，促進(jìn)肉芽組織的形成，在組織重塑、新生血管形成過(guò)程中都起著重要的作用。

2 COX-2的特性和功能

環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase，COX）是一種膜結(jié)合蛋白，是花生四烯酸生成各種內(nèi)源性前列腺素（PG）過(guò)程中重要的誘生型限速酶。目前證實(shí)至少有COX-1和COX-2兩種不同的亞型，它們?cè)诘鞍姿郊s有60%的同源性。COX-1是管家基因，在正常組織中穩(wěn)定表達(dá)，其主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活動(dòng)，保持相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境；而COX-2在正常組織中幾乎不表達(dá)或極低表達(dá)，但可以被某些生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、炎性因子、腫瘤促進(jìn)因子、幽門螺桿菌等多種因素誘導(dǎo)表達(dá)。它的作用主要是可通過(guò)促進(jìn)炎性細(xì)胞PG的合成與其他炎性介質(zhì)共同引起炎癥反應(yīng)及再生過(guò)程，并可促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。近幾年在肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌[6]等多種消化道腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)：COX-2可以通過(guò)刺激腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制凋亡、促進(jìn)新生血管形成、加速基質(zhì)降解等多種方式參與腫瘤的發(fā)生及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。

3 PDGFR在胃癌中的表達(dá)

近年來(lái)PDGFR在胃癌中的研究發(fā)現(xiàn)其與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)深度密切相關(guān)。劉棟才等[7]研究表明PDGFR的表達(dá)在浸潤(rùn)深度≥2/3肌層病例中的陽(yáng)性率為58.8%，明顯高于浸潤(rùn)深度＜2/3肌層病例；伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例PDGFR陽(yáng)性率59.5%，明顯高于無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例。陽(yáng)性表達(dá)MV計(jì)數(shù)明顯高于陰性表達(dá)者。Kodama等[8]對(duì)四種胃癌細(xì)胞系及38例外科手術(shù)的胃癌患者進(jìn)行研究，其中使用免疫熒光對(duì)外科切除組織進(jìn)行檢測(cè)，將大鼠分為對(duì)照組及PDGFR阻滯劑伊馬替尼組，發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PDGFR-β mRNA明顯高于無(wú)轉(zhuǎn)移組，并且彌漫型胃癌高于腸型胃癌，PDGF-B及PDGFR-β分部有所不同：前者主要分布于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，后者主要分布在間質(zhì)。PDGFR-β與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，Sumida[9]等研究表明PDGFR與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及微血管密度有關(guān)，使用PDGFR阻滯劑阻斷PDGFR信號(hào)通路能減少胃癌的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果[10]顯示PDGFR在胃癌中的表達(dá)明顯升高，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

4 COX-2在胃癌中的表達(dá)

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)[11]對(duì)應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)胃癌組織中COX-2表達(dá)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析時(shí)顯示COX-2表達(dá)與胃癌的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，COX-2在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)。免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，COX-2的表達(dá)隨胃癌組織分化程度降低而降低。COX-2在高、中分化型胃癌組織中的表達(dá)明顯高于低分化胃癌組織，提示COX-2可能主要參與了分化程度較高的胃癌形成過(guò)程。胃癌和癌前病變同時(shí)伴有幽門螺旋桿菌感染時(shí)COX-2的表達(dá)明顯增高，并認(rèn)為COX-2的表達(dá)與胃黏膜修復(fù)及癌變密切相關(guān)[12]。COX-2可以明顯抑制Fas-FasL介導(dǎo)的凋亡途徑，并且通過(guò)誘導(dǎo)血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)促進(jìn)血管生成，COX-2可能通過(guò)促進(jìn)血管生成和抑制凋亡而導(dǎo)致胃癌發(fā)生[13,14]。研究表明COX-2在胃癌中的陽(yáng)性表達(dá)率53.8%，且與腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移相關(guān)，與分化程度及腫瘤大小等無(wú)關(guān)[10]。COX-2不僅在蛋白水平表達(dá)增高，在轉(zhuǎn)錄水平亦有相同結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)[15]在胃癌手術(shù)切除標(biāo)本中有COX-2mRNA的過(guò)表達(dá)，且與胃癌的浸潤(rùn)程度密切相關(guān)。Yamagata等[16]發(fā)現(xiàn)：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體結(jié)合后可上調(diào)胃黏膜細(xì)胞中COX-2基因的表達(dá)，促進(jìn)胃癌的轉(zhuǎn)移，并且COX-2在微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）陽(yáng)性胃癌組織中明顯低于MSl陰性的患者，同時(shí)無(wú)MSI表達(dá)的胃癌細(xì)胞系中可見(jiàn)不同程度的COX-2的表達(dá)，而有MSI表達(dá)的胃癌細(xì)胞系中無(wú)COX-2的表達(dá)，不同分化程度的胃癌細(xì)胞系COX-2表達(dá)水平也不相同[17]。COX-2在原發(fā)胃癌及局部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的表達(dá)與胃癌細(xì)胞的凋亡有關(guān)，局部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中COX-2的高表達(dá)與胃癌預(yù)后差有關(guān)[18]。

5 PDGFR及COX-2在促進(jìn)腫瘤新生血管形成及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中的作用

在腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過(guò)程中血管的形成起主要作用，新生血管為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)不斷提供營(yíng)養(yǎng)。研究已證實(shí)COX-2通過(guò)影響調(diào)節(jié)血管形成的因子促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。COX-2陽(yáng)性者[19]的胃癌組織中MVD明顯高于COX-2陰性者。目前認(rèn)為，PDGF-α和PDGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤血管的生成中發(fā)揮重要作用，主要機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)PDGFR有關(guān)。PDGFR與其配體結(jié)合可直接提高細(xì)胞間黏附分子的降解，促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，同時(shí)還可經(jīng)間接途徑激活鄰近組織細(xì)胞釋放VEGF、FGF等生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管生成，促進(jìn)惡性腫瘤的間質(zhì)反應(yīng)。課題組前期研究[20]表明PDGFR與COX-2在胃癌浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有協(xié)調(diào)作用。腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移主要包括腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶、穿破基底膜繼發(fā)部位的定居和新生血管形成幾個(gè)主要過(guò)程，COX-2及PDGFR如何參與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過(guò)程機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，COX-2可使E-cadherin活性降低，增加腫瘤的侵襲能力[21]，血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解使腫瘤細(xì)胞移行浸潤(rùn)到周圍間質(zhì)，促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。其中基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）和尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物（Urokinase plasminogen activator，uPA）在這一過(guò)程中發(fā)揮主要的作用。胃癌中COX-2的高表達(dá)與MMP-9和MMP-2的高表達(dá)有高度的相關(guān)性，兩者共同表達(dá)可以促進(jìn)胃癌的轉(zhuǎn)移[22]。在一項(xiàng)腫瘤模型研究還發(fā)現(xiàn)，配體激活PDGFR-β導(dǎo)致腫瘤基質(zhì)組織間液體壓增加，PDGF激酶抑制劑具有增強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物的療效，可能與通過(guò)降低組織間液壓力增加抗腫瘤藥物的攝取有關(guān)[23]。

胃癌的發(fā)生發(fā)展是涉及多基因、多步驟的協(xié)同作用，PDGFR和COX-2在胃癌中均有高表達(dá)，并有促進(jìn)腫瘤血管生成及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等作用，在胃癌中兩者表達(dá)呈正相關(guān)。對(duì)PDGFR及COX-2的深入研究，有可能從另一方面揭示胃癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。

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