王 照，王 磊，李天松，王勝樂，王鐵鋒，高玉偉，黃 耕，王鐵成，楊松濤，王化磊，夏咸柱

（1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，吉林長春 130118；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院軍事獸醫(yī)研究所，吉林長春 130122；3.吉林省地方病地防治研究所，吉林白城 137000；4.白城師范學(xué)院，吉林白城 137000）

自從1957年干擾素被發(fā)現(xiàn)以來，有關(guān)干擾素的研究投入正在不斷加大[1]。正是因?yàn)樗目鼓[瘤和抗病毒能力，科研工作者將攻克很多疑難絕癥的希望放在了干擾素上。1980年國際干擾素委員會定義了干擾素：干擾素是一類在同種細(xì)胞上具有抗病毒活性的蛋白質(zhì)，其活性的發(fā)揮又受細(xì)胞基因組的調(diào)節(jié)和控制，涉及RNA和蛋白質(zhì)的合成。由此，很多科研人員在干擾素作用機(jī)理、功能結(jié)構(gòu)和醫(yī)療用方面對干擾素展開了長期深入的研究，尤其是現(xiàn)代生物學(xué)各種實(shí)驗(yàn)技術(shù)的建立，使得對干擾素的研究更深更廣。很多科研工作將干擾素的研究側(cè)重點(diǎn)放在了人干擾素中，目前人干擾素的臨床醫(yī)用制劑也在陸續(xù)投入使用，對于動(dòng)物干擾素的研究和臨床醫(yī)用制劑的開發(fā)研制還處于相對緩慢的狀態(tài)，本文就動(dòng)物干擾素的研究現(xiàn)狀做了詳細(xì)的概述，以期望為動(dòng)物干擾素的研究提供幫助。

1 動(dòng)物干擾素的分類

動(dòng)物干擾素的分類鑒定工作主要在哺乳動(dòng)物中展開，目前按國際標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)得到三大類干擾素，每一類干擾素有不同型，每一型又可被分成不同的亞型，其中Ⅰ類干擾素（IFN-Ⅰ）包括IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-τ、IFN-δ、IFN-κ、人IFN-ε、IFN-ζ，其中IFN-τ發(fā)現(xiàn)于反芻動(dòng)物滋養(yǎng)層[2]，IFN-δ發(fā)現(xiàn)于豬孕體的滋養(yǎng)外胚葉[3]；Ⅱ類干擾素（IFN-Ⅱ）中只包括IFN-γ，它的主要作用是激活巨噬細(xì)胞的殺滅微生物的作用[4]；Ⅲ類干擾素（IFN-Ⅲ）指IFN-λ，分IFN-λ-1，2和3三個(gè)亞型，也稱為IL-28A，IL-28B和IL-29，與IFN-Ⅰ相似，IFN-Ⅲ主要在對病毒的自然免疫中在為數(shù)不多的幾種細(xì)胞中起作用[5]。

2 動(dòng)物干擾素的差異性

動(dòng)物干擾素在分類上雖然大體上分為三大類，但是與人干擾素不同，動(dòng)物種類多，而在不同動(dòng)物中得到的干擾素其在基因序列上有較大差異，例如：國內(nèi)夏春、汪明等[6]研究發(fā)現(xiàn)犬IFN-α與豬、貓和雞干擾素同源性均低于30%，提示我們，對于動(dòng)物干擾素的研究工作需要具體到種屬上，同時(shí)也提示我們，動(dòng)物在不同條件下經(jīng)過長期的進(jìn)化，形成了每種動(dòng)物獨(dú)特的生理特性，這是導(dǎo)致動(dòng)物干擾素種間差異較大的一個(gè)原因，而隨著多種動(dòng)物類似的飼養(yǎng)管理模式和動(dòng)物的繼續(xù)進(jìn)化，動(dòng)物干擾素在結(jié)構(gòu)和功能上可能也會有所改變，抓住這種進(jìn)化規(guī)律，打破動(dòng)物干擾素種間差異也將成為可能。

3 動(dòng)物干擾素的作用機(jī)制

干擾素在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的表達(dá)受基因的調(diào)控，動(dòng)物細(xì)胞由于病毒或非病毒性誘生劑作用后，便可解除干擾素基因抑制物的作用，使基因得以表達(dá)，合成干擾素[7]。合成的干擾素再與特異的細(xì)胞受體結(jié)合，通過細(xì)胞因子的信號傳遞從而使細(xì)胞相應(yīng)基因激活，產(chǎn)生的作用主要表現(xiàn)在三個(gè)方面：（1）抗病毒作用，主要是通過間接作用誘發(fā)多種蛋白因子ADAR、PKR、MX、OAS、RNaseL等發(fā)揮抑制病毒翻譯、降解病毒RNA、抑制病毒復(fù)制和病毒外殼形成來實(shí)現(xiàn)抗病毒作用[8]；（2）抗細(xì)胞增殖作用，可調(diào)節(jié)增加MHC的表達(dá)，激活NK細(xì)胞和T細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞血管的生成，從而起到抗腫瘤細(xì)胞分化增殖的作用[9]；（3）免疫調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)免疫球蛋白IgG的受體表達(dá)激活并加強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，及T細(xì)胞、B細(xì)胞的激活作用，也可增殖NK細(xì)胞，提高動(dòng)物機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)的免疫作用。

4 動(dòng)物干擾素的基因工程研究

基因工程改造和生產(chǎn)干擾素是現(xiàn)在研究的一個(gè)重點(diǎn)，由于動(dòng)物干擾素直接生產(chǎn)成本高、種間差異大和干擾素在動(dòng)物體內(nèi)不能長期穩(wěn)定存在等原因，需要對其進(jìn)行基因工程生產(chǎn)和改造，另外，干擾素動(dòng)物分泌量低，所以研究利用基因工程方法，大批量制備高效高純的干擾素也是研究方向之一?，F(xiàn)在國際上大部分采用酵母等真核生物細(xì)胞作為干擾素的表達(dá)系統(tǒng)[10]，從理論上說更加接近于實(shí)際臨床動(dòng)物中的應(yīng)用，國內(nèi)目前還主要采用大腸桿菌、乳酸菌等原核生物細(xì)胞作為干擾素的表達(dá)系統(tǒng)和生物發(fā)酵器[11]。

5 動(dòng)物干擾素的臨床應(yīng)用

現(xiàn)在動(dòng)物干擾素在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用還處于初級階段，只用于一些常見的難以治愈的病毒性傳染病，一般用于緊急應(yīng)急，當(dāng)接種某一疫苗后而免疫效力還未產(chǎn)生的一段時(shí)間內(nèi)，輔助接種干擾素會起到緊急防治病毒性傳染病的效果[12]。在臨床應(yīng)用性研究方面，國內(nèi)外主要致力于提高干擾素效率、延長干擾素機(jī)體內(nèi)半衰期和擴(kuò)大動(dòng)物干擾素的效力范圍?，F(xiàn)在應(yīng)用最多的是豬干擾素制劑，可是有研究表明豬干擾素制劑在對禽類、犬類疾病時(shí)效果并不理想，尤其是對犬類疾病時(shí)完全無效[13]，而對于犬干擾素，由于專利的申請，限制了犬干擾素醫(yī)藥制劑的研發(fā)[14]，而隨著犬類動(dòng)物在人類生活中越來越重要的作用，加速研發(fā)犬干擾素醫(yī)藥制劑，更好的防治犬類疾病已經(jīng)成為研究的重點(diǎn)方向之一，可見動(dòng)物種間差異對干擾素應(yīng)用方面帶來的影響較大[15]。為了提高干擾素效率、延長半衰期，很多學(xué)者嘗試通過不同的方法進(jìn)行研究，除基因工程改造外，還有學(xué)者通過設(shè)計(jì)新的干擾素載體來進(jìn)行干擾素體內(nèi)保護(hù)，使其作用效力更加穩(wěn)定持久，其中日本學(xué)者研發(fā)的長效淋巴細(xì)胞樣干擾素皮下應(yīng)用劑型干擾素制劑就得到了很好的效果[16]。為了擴(kuò)大干擾素的效力范圍，科研工作還在向著研究不同種屬動(dòng)物干擾素間結(jié)構(gòu)、功能及調(diào)控因素等方面的關(guān)系，力求找到所有動(dòng)物干擾素的共同點(diǎn)，加以利用開發(fā)，爭取制備出新型的廣譜、高效干擾素臨床醫(yī)用制劑。

6 展望

動(dòng)物干擾素的臨床使用率和醫(yī)藥制劑的研發(fā)工作要遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于人干擾素的應(yīng)用和研究，這可能和幾個(gè)方面有關(guān)系：一是成本問題，高純高效的干擾素制劑其成本較高，對于基層的畜牧業(yè)生產(chǎn)者是較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；二是干擾素藥效持久性問題，干擾素屬公泌蛋白，攝入動(dòng)物機(jī)體后，短時(shí)間內(nèi)易被消化降解，造成干擾素的全部療效還沒有發(fā)揮出來就已經(jīng)失效浪費(fèi)，達(dá)不到預(yù)期的效果；三是種間差異的限制，研究表明干擾素在同源性方面，不同的動(dòng)物種間差異較大，而市場上的動(dòng)物干擾素制劑種類很少，主要是豬、牛干擾素最常見，從而對動(dòng)物疾病的對種對癥治療帶來了限制；四是目前市場上常用的基因工程干擾素醫(yī)藥制劑，雖然在對病毒效價(jià)、藥力持久性方面都有所改良，但是有資料顯示，基因工程干擾素較天然型干擾素更易引發(fā)動(dòng)物機(jī)體的抗干擾素中和抗體，從而使干擾素失效，為今后疾病的防治帶來困難。所以，應(yīng)對這些問題，科研工作者對降低干擾素醫(yī)用成本、延長干擾素動(dòng)物體內(nèi)半衰期、開發(fā)更多種動(dòng)物干擾素醫(yī)藥制劑、減少動(dòng)物抗干擾素中和抗體產(chǎn)生機(jī)率方面的研究應(yīng)該加大力度。

干擾素在腫瘤、病毒等疾病的防治方面，已經(jīng)顯示出了其獨(dú)有的優(yōu)越性，而隨著干擾素研究工作的深入，人們發(fā)現(xiàn)干擾素在治療范圍、用藥量、動(dòng)物體內(nèi)半衰期、動(dòng)物種間差異等方面都有待進(jìn)一步研究。對于干擾素未來的研究，越來越多的研究者提出應(yīng)用基因重組等生物工程方法，對干擾素蛋白進(jìn)行改造，所制備出來的基因工程干擾素有望解決干擾素應(yīng)用方面的問題，也有學(xué)者就干擾素的誘生表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行著改良研究，力求建立一種能夠更加高效、穩(wěn)定表達(dá)制備干擾素的系統(tǒng)，為今后干擾素人醫(yī)、獸醫(yī)方面醫(yī)藥制劑的深入研究和廣泛使用奠定基礎(chǔ)，為從根本上防治生物重大疾病帶來了希望。

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