張晉萍，葛衛(wèi)紅，戴令娟（.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院藥劑科，南京 0008；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院呼吸科，南京 0008）

2002年頒布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》第十六條規(guī)定:臨床藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)參與臨床藥物治療方案設(shè)計(jì)；建立重點(diǎn)患者藥歷，實(shí)施治療藥物監(jiān)測，開展合理用藥研究；第十七條要求逐步建立臨床藥師制。臨床藥師的工作內(nèi)容之一就是要求進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案?！夺t(yī)院評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（2009版）第4部分規(guī)定:臨床藥師參與臨床藥物治療，發(fā)揮藥學(xué)知識(shí)專長幫助臨床醫(yī)師優(yōu)化藥物治療方案，臨床藥師加入臨床藥物治療團(tuán)隊(duì)，提供安全、有效、經(jīng)濟(jì)的個(gè)體化治療方案，對(duì)提高臨床合理用藥水平具有重要意義。國家政策已經(jīng)將設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案作為臨床藥師必須開展的工作內(nèi)容之一，其重要性不言而喻。

我院是臨床藥師制試點(diǎn)單位之一，臨床藥師在日常工作也嘗試向臨床提供個(gè)體化給藥方案，已逐漸為臨床所采納。以下為臨床藥師在呼吸科開展個(gè)體化給藥工作的幾個(gè)實(shí)例。

1 個(gè)體化給藥實(shí)例

1.1 為腎功能不全患者調(diào)整用藥劑量

病例1:患者，男性，78歲。因“右腎腫瘤射頻消融術(shù)后1月，咳嗽伴發(fā)熱1周”由我院泌尿外科轉(zhuǎn)入呼吸科?；颊唧w溫波動(dòng)于38～39℃。診斷:左下肺炎、慢性腎功能不全、高血壓、腦梗死。

輔助檢查:血常規(guī):白細(xì)胞（WBC）19.8×109·L－1↑，中性粒細(xì)胞百分比（N）84.0%↑；血生化:尿素氮（BUN）22.62 mmol·L－1↑，肌酐（Cr）464.60 μmol·L－1↑，尿酸（UA）276 μmol·L－1↑。在泌尿外科予頭孢唑肟、氨曲南等抗感染對(duì)癥治療15 d，體溫?zé)o明顯改善。轉(zhuǎn)入呼吸科后，予頭孢哌酮/舒巴坦鈉抗感染（2.0 g，ivgtt，bid）、鹽酸氨溴索化痰、苯磺酸氨氯地平降壓、呋噻米片利尿、α-酮酪酸改善腎功能。痰培養(yǎng)示:瓊氏不動(dòng)桿菌++。入住呼吸科后，4 h尿量僅60 mL，處于無尿狀態(tài)。

臨床藥師分析:瓊氏不動(dòng)桿菌可定植于機(jī)體的鼻、咽、皮膚等濕潤部位，在機(jī)體免疫機(jī)制受損、廣譜抗生素不斷選擇時(shí)，可成為重要的機(jī)會(huì)感染病原菌[1]；患者住院1月中一直使用抗感染藥物，考慮已產(chǎn)生耐藥菌。據(jù)當(dāng)年我院細(xì)菌耐藥監(jiān)測情況報(bào)道，不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的敏感性最高，為首選藥；由于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑——舒巴坦的引入，頭孢哌酮的療效大大增加。患者處于右腎手術(shù)恢復(fù)期，腎功能不全，而所用頭孢哌酮/舒巴坦經(jīng)肝腎代謝，也可加重腎臟負(fù)擔(dān)。經(jīng)計(jì)算，患者肌酐清除率（Ccr）為13.05 mL·min－1。根據(jù)藥品說明書，對(duì)于Ccr＜15 mL·min－1者，舒巴坦最高劑量為0.5 g，q12h；感染嚴(yán)重者，只可單獨(dú)增加頭孢哌酮用量。

臨床藥師建議:因患者咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，肺部感染已得到控制，為避免腎功能進(jìn)一步下降，暫停用抗感染藥物；密切觀察感染指標(biāo)，3 d后監(jiān)測腎功能。

結(jié)果:停用抗感染藥物5 d后，復(fù)查血常規(guī):WBC 13.2×109·L－1↑，N 63.3%；血生化:BUN 39.9 mmol·L－1↑，Cr 474 μmol·L－1↑，UA 737 μmol·L－1↑；痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)未見異常?；颊吣I功能未進(jìn)一步下降。

1.2 為間質(zhì)性肺炎患者設(shè)計(jì)環(huán)孢素給藥方案

病例2:患者，女性，61歲，因“反復(fù)咳嗽、活動(dòng)后氣喘1年，加重1月余”入院。入院診斷:間質(zhì)性肺炎、多發(fā)性肌炎、高血壓、2型糖尿病。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗感染及激素、環(huán)磷酰胺等治療，效果不佳。

考慮到患者既往診斷為繼發(fā)性間質(zhì)性肺炎、多發(fā)性肌炎，但1月前出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽氣喘加重、皮膚脫屑等，不能排除肌炎復(fù)發(fā)。入院前曾使用激素、環(huán)磷酰胺等治療，效果不佳，故本次入院后加用環(huán)孢素治療，用法為50 mg，bid，用藥3 d后測谷濃度為33.9 ng·mL－1。

臨床藥師分析:目前，國內(nèi)、外對(duì)繼發(fā)性間質(zhì)性肺炎使用環(huán)孢素治療者，血藥濃度范圍尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于谷濃度，國外有報(bào)道在160～200 ng·mL－1[2]，國內(nèi)有報(bào)道在200～450 ng·mL－1[3]，我院免疫科一般控制在100～200 ng·mL－1，由此判斷，此患者環(huán)孢素谷濃度偏低?；颊哐灸I功能正常，環(huán)孢素可按正常用量給予。對(duì)于間質(zhì)性肺炎，環(huán)孢素治療劑量為4～5 mg·kg－1·d－1，維持劑量為1.5～2.5 mg·kg－1·d－1?；颊唧w重64 kg，若按4 mg·kg－1·d－1給藥，可予125 mg，bid。

臨床藥師建議:將患者環(huán)孢素劑量調(diào)至125 mg，bid。臨床醫(yī)師考慮患者使用潑尼松，并間斷使用環(huán)磷酰胺，因此，暫將環(huán)孢素劑量調(diào)至100 mg，bid，調(diào)藥3 d后監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度。

結(jié)果:調(diào)整劑量后，患者氣喘較入院時(shí)好轉(zhuǎn)，但仍不達(dá)理想狀況，3 d后復(fù)查環(huán)孢素谷濃度為76.4 ng·mL－1。臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議調(diào)整環(huán)孢素用量至125 mg，bid，3 d后再次測定谷濃度為193.3 ng·mL－1，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

1.3 為腎移植后肺部感染患者設(shè)計(jì)給藥方案

病例3:患者，男性，27歲，腎移植術(shù)后7個(gè)月，因“胸悶、氣喘加重”入院。入院診斷:肺間質(zhì)疾病伴感染、腎移植術(shù)后。

輔助檢查:血生化:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）126.2 U·L－1↑，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）121.2 U·L－1↑，BUN 7.2 mmol·L－1，Cr 68 μmol·L－1，UA 387 μmol·L－1；血常規(guī):WBC 9.4×109·L－1↑，N 79.9%↑。

患者有咳嗽、咳黃膿痰，伴胸悶、氣喘，入院后予鹽酸氨溴索化痰、莫西沙星抗感染、硫普羅寧保肝、環(huán)孢素+霉酚酸酯抗排異治療。入院第3天查腎功能:BUN 11.0 mmol·L－1↑，Cr 148 μmol·L－1↑，UA 354 μmol·L－1；第 6 天查腎功能:BUN 10.7 mmol·L－1↑，Cr 196 μmol·L－1↑，UA323 μmol·L－1。

臨床藥師建議:患者肺部感染診斷明確，若使用免疫抑制劑抑制免疫，有可能加重感染。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[4，5]，患者肺部感染期間免疫力低下，即便是停用免疫抑制劑也不會(huì)引起急性排斥反應(yīng)?？梢岳斫鉃?，在肺部感染期間，免疫系統(tǒng)達(dá)到一個(gè)新的平衡。因此，臨床藥師建議:為延緩移植腎功能進(jìn)一步下降，暫停使用環(huán)孢素；行移植腎彩超檢查，并密切監(jiān)測尿量；請(qǐng)患者觀察有無移植腎區(qū)疼痛。待患者感染得到有效控制后，其機(jī)體免疫力提高，此時(shí)應(yīng)逐步開始使用免疫抑制劑，以避免急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。

結(jié)果:臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議停用環(huán)孢素。停藥后，血肌酐逐漸下降，1周后降至94 μmol·L－1。經(jīng)10 d治療，患者咳嗽減輕、痰液變白，胸悶、氣喘明顯好轉(zhuǎn)，肺部感染得到控制。出院前恢復(fù)使用環(huán)孢素。

1.4 為慢性阻塞性肺疾?。–OPD）伴感染患者設(shè)計(jì)給藥方案

病例4:患者，男性，81歲，因“反復(fù)咳痰喘20年，發(fā)熱7 d”入院。入院前自測體溫38℃，自服退熱藥（具體不詳）后可退熱，但又迅速升至39℃，故入院。入院診斷:（1）慢性支氣管炎急性發(fā)作；（2）阻塞性肺氣腫；（3）慢性肺源性心臟病。

輔助檢查:血常規(guī):WBC 10.5×109·L－1↑，N 78%↑；血?dú)夥治?酸堿度（pH）7.45，二氧化碳分壓（PCO2）41 mmHg，氧分壓（PO2）127 mmHg，氧飽和度（SaO2）99%（吸氧2 L·min－1）；胸片示左肺門斑片狀高密度影。

入院后予左氧氟沙星+頭孢噻肟抗感染，并予化痰、平喘、抗炎等對(duì)癥治療。用藥3 d后，療效不佳，將抗感染方案更換為左氧氟沙星+頭孢哌酮/舒巴坦，治療5 d后患者仍有發(fā)熱，考慮所用藥物未覆耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），遂調(diào)整抗感染方案為頭孢哌酮/舒巴坦+萬古霉素。萬古霉素是東方鏈球菌和土壤絲菌屬的糖肽類抗菌藥物，因?qū)Ω锾m陽性（G+）菌有強(qiáng)大的抗菌作用以及對(duì)MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）感染的良好療效而被應(yīng)用于臨床[6]。由于萬古霉素治療范圍窄、個(gè)體差異大、腎毒性明顯，在應(yīng)用的同時(shí)還需注意對(duì)其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測及腎功能檢查，以便及時(shí)調(diào)整劑量，實(shí)行個(gè)體化給藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[7]。根據(jù)萬古霉素老年人t1/2為12 h，4～5個(gè)t1/2后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，因此臨床藥師建議用藥3 d后監(jiān)測萬古霉素血藥濃度。3 d后測得谷濃度為3.36 μg·mL－1（萬古霉素谷濃度范圍為5～10 μg·mL－1）。

臨床藥師分析:患者診斷明確，入院后先后使用多種抗感染藥物，但療效不佳，考慮已產(chǎn)生耐藥菌。但自換用頭孢哌酮/舒巴坦+萬古霉素后，熱峰由38～39℃降至37～38℃，提示治療有效。根據(jù)生化指標(biāo)，計(jì)算患者Ccr為86.55 mL·min－1，提示腎功能正常，故臨床藥師建議將萬古霉素用量由0.5 g，ivgtt，q12h調(diào)整為0.5 g，ivgtt，q8h。3 d后，再次測定萬古霉素谷濃度為6.61 μg·mL－1，已達(dá)有效濃度范圍。但患者仍有發(fā)熱，臨床藥師分析可能的原因有:（1）患者萬古霉素谷濃度在正常范圍內(nèi)，首先可排除藥物的腎毒性。據(jù)朱曼等[8]報(bào)道，應(yīng)用萬古霉素的患者中，腎功能正常組和不全組的谷濃度分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而峰濃度分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，評(píng)價(jià)臨床療效還須監(jiān)測峰濃度。（2）患者入院后先后使用多種抗感染藥物，加用萬古霉素后，可覆蓋MRSA，但對(duì)耐藥革蘭陰性桿菌的抗菌力度還不夠。

臨床藥師建議:（1）立即進(jìn)行痰培養(yǎng)，在結(jié)果回報(bào)前先停用頭孢哌酮/舒巴坦，改用亞胺培南/西司他丁鈉聯(lián)合萬古霉素；（2）測定萬古霉素峰濃度；（3）患者近1周未復(fù)查腎功能、感染指標(biāo)，建議復(fù)查血常規(guī)、血生化、血沉、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)，判斷療效及腎功能情況。

結(jié)果:醫(yī)師采納臨床藥師建議。調(diào)整用藥后，患者熱峰逐漸下降至38℃以下，咳嗽、咳痰、氣喘癥狀好轉(zhuǎn)。3 d后，痰培養(yǎng)提示MRSA++，對(duì)萬古霉素、利奈唑胺敏感。監(jiān)測上述感染指標(biāo)，結(jié)果提示感染基本得到控制，也未產(chǎn)生腎毒性。

2 體會(huì)

呼吸科患者具有年齡大、病程長、病情復(fù)雜、用藥種類繁多、肝腎功能受損等一系列特點(diǎn)，因此，臨床藥師開展個(gè)體化給藥工作，為患者提供安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理的藥物治療方案，具有十分重要的意義。

實(shí)踐證明，臨床藥師參與個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)工作，須具備藥物治療學(xué)、血藥濃度監(jiān)測、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)等相關(guān)藥學(xué)知識(shí)與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，能設(shè)計(jì)有效的治療方案；其次，還須具備一定的醫(yī)學(xué)知識(shí)，能正確理解檢驗(yàn)指標(biāo)與治療效果之間的關(guān)系；第三，臨床藥師也應(yīng)具有良好的溝通能力和團(tuán)結(jié)協(xié)作的精神，能為臨床所接納，并在工作中得到臨床認(rèn)可；最后，還要具有愛心，能從患者的角度考慮問題，理解患者感受，才有可能做好此項(xiàng)工作。

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