張銀 范志寧 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 （南京 210011）

1.背景

目前消化道支架的臨床應(yīng)用已經(jīng)很普遍，有越來越多的消化道疾病可以選擇支架治療，如消化道良惡性狹窄、出血、瘺、穿孔和腸梗阻等。但是消化道支架置入后再狹窄的問題一直沒有能得到很好的解決。再狹窄的原因有很多，如腫瘤組織向腔內(nèi)生長(zhǎng)，肉芽組織過度生長(zhǎng)堵塞管腔的上下端等[1]。而再狹窄則是導(dǎo)致支架通暢時(shí)間縮短的最大危險(xiǎn)因素，也是影響患者生存時(shí)間、生活質(zhì)量和增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)很重要的原因[2]。自從1977年Gruentzig進(jìn)行世界上第一例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)以來，心血管支架經(jīng)歷了單純球囊擴(kuò)張術(shù)、冠狀動(dòng)脈支架術(shù)和DES三個(gè)發(fā)展階段，目前大規(guī)模應(yīng)用于臨床的有紫杉醇DES和雷帕霉素DES[3]。而與之相比，消化道支架現(xiàn)在也正從裸支架、覆膜支架進(jìn)入新型支架時(shí)代，但是DES發(fā)展尚處于起步階段。

2.心血管藥物洗脫支架

從1985年P(guān)almaz提出用擴(kuò)張球囊導(dǎo)入支架的方法之后，冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架成形術(shù)在治療冠脈狹窄性病變中得到了廣泛應(yīng)用[4]。然而很多研究表明支架置入后再狹窄是一個(gè)很嚴(yán)峻的問題，專家們也提出了很多方法來解決，就目前為止，DES是最有發(fā)展?jié)摿Φ?。與消化道支架不同的是，心血管支架防止再狹窄除了需要抑制管腔上皮及平滑肌細(xì)胞的增生外，還要防止血管內(nèi)血栓形成[5]。DES是指將具有抗凝作用和預(yù)防再狹窄的藥物上載于覆膜金屬支架，支架置入體內(nèi)后藥物緩慢地釋放并發(fā)揮抗再狹窄的功能，盡管DES的應(yīng)用帶來了一些新的問題，但是DES在臨床上使用的比例是呈迅速上升趨勢(shì)的。目前心血管系統(tǒng)中使用最多的DES上載藥物是紫杉醇和雷帕霉素，還有很多其他的新型藥物正在嘗試階段。

2.1 紫杉醇藥物洗脫支架

紫杉醇是一種衍生的二萜類化合物，目前較多用于抗腫瘤治療。它可以強(qiáng)效抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移；也可以使細(xì)胞周期停滯在M期，促使細(xì)胞凋亡，并且有研究表明這種促凋亡作用與藥物劑量呈正相關(guān)；另外，紫杉醇還能抑制血小板源性生長(zhǎng)因子對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的刺激，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。但是，紫杉醇同時(shí)可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷的修復(fù)，有引起管腔內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[6]。Sigmund等人通過大樣本的調(diào)查證實(shí)紫杉醇DES對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄的療效[7]，Büllesfeld等又對(duì)這類病人做了長(zhǎng)期的隨訪，也證實(shí)了紫杉醇DES可以降低再狹窄發(fā)生率和延長(zhǎng)支架通暢率，但其也有發(fā)生管腔內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要患者長(zhǎng)期使用抗凝藥物[8]。目前已有紫杉醇聯(lián)合抗凝藥物的DES的報(bào)道，在

金屬支架表面固定肝素，再逐層載入由透明質(zhì)酸、肝素和多聚賴氨酸等包裹的紫杉醇顆粒，這樣既可以發(fā)揮紫杉醇抑制平滑肌增殖的作用，又能達(dá)到抗凝效果[9]。

2.2 西羅莫司藥物洗脫支架

西羅莫司又名雷帕霉素，是一種天然的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有很強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用，目前廣泛用于器官移植術(shù)后抗排異反應(yīng)。另外，西羅莫司可以強(qiáng)效抑制細(xì)胞的分裂增殖和平滑肌細(xì)胞的增殖；使細(xì)胞周期停滯在G1期，促細(xì)胞凋亡作用較弱[10]。Marie等將西羅莫司DES和一般裸金屬支架進(jìn)行了雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較不同組患者的再狹窄率、管腔內(nèi)血栓形成率和隨訪過程中心血管事件發(fā)生率，結(jié)果顯示DES組患者的術(shù)后再狹窄率和心血管事件發(fā)生率明顯比對(duì)照組低，隨訪過程中沒有患者發(fā)生血栓[11]。而就西羅莫司和紫杉醇這兩種藥物間的相互比較也是自2005年來的一個(gè)研究熱點(diǎn)。Stephan等把1012位冠心病患者隨機(jī)分為西羅莫司組和紫杉醇組，對(duì)比他們的支架置入后心血管事件的發(fā)生率（死亡、急性心肌梗死、血管再狹窄等）。結(jié)果表明西羅莫司DES組發(fā)生心血管事件的患者比例更少[12]。而另一篇比較這兩種藥物洗脫支架的Meta分析也表明，西羅莫司DES可以更好地減少心血管事件和再狹窄發(fā)生率[13]。

2.3 其他藥物

上述兩種藥物均屬于抗增生藥物，其實(shí)心血管涂層支架的藥物還有很多其他種類：①西羅莫司衍生物，如他克莫司、佐他莫司等；②抗凝、抗血小板類藥物，如肝素、水蛭素等；③抗炎、激素類藥物，如地塞米松、強(qiáng)的松等；④促進(jìn)內(nèi)皮愈合藥物，如血管內(nèi)皮增長(zhǎng)因子(VEGF)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)、雌二醇(estradiols)等；⑤中藥，川芎嗪、大黃素、姜黃素等[14]。這些藥物洗脫支架的療效均被動(dòng)物或臨床研究證實(shí)。在未來的心血管DES發(fā)展中，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更適合用作藥物涂層支架的上載藥物，與人體有更好的相容性，使用多種藥物聯(lián)合上載到支架可能也是將來的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。

心血管DES已有很多大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和meta分析證實(shí)了其療效，并且已成功應(yīng)用于臨床。與心血管DES的發(fā)展相比，消化道DES的發(fā)展尚處于起步階段，研究主要還集中于體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，所見的研究報(bào)道也只有十余篇。兩個(gè)系統(tǒng)支架置入需要解決的問題都是防止管腔內(nèi)再狹窄，但是機(jī)理不同。血管再狹窄的原因主要是內(nèi)皮、血管平滑肌受刺激過度增生和內(nèi)皮細(xì)胞破損導(dǎo)致原位血栓形成。而消化道再狹窄主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞長(zhǎng)入腔內(nèi)和局部上皮細(xì)胞和肉芽組織的過度生長(zhǎng)。另外，消化道支架置入的適應(yīng)癥之一是晚期腫瘤的姑息治療，普通支架僅有通暢管腔的作用，并不能阻止腫瘤的發(fā)展，所以消化道DES多選用可以兼有抗腫瘤和抗增殖的藥物。

3.1 紫杉醇藥物洗脫支架

目前紫杉醇DES多應(yīng)用于晚期膽道惡性梗阻的姑息治療。Dong Ki Lee等人在豬體內(nèi)置入了普通覆膜支架和不同濃度的紫杉醇DES（0, 10, and 20 % wt/v），4周后處死動(dòng)物，對(duì)置入支架段的膽管進(jìn)行組織學(xué)分析，結(jié)果表明紫杉醇可引起膽管上皮細(xì)胞的斷裂、輕度的炎癥、粘膜化生和膽管壁增厚等改變，初步證實(shí)了紫杉醇DES應(yīng)用于膽管的安全性和可行性。同時(shí)體外釋放試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同濃度的支架其藥物緩釋量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，且藥物釋放量能長(zhǎng)期維持在一個(gè)穩(wěn)定水平[15]。之后該中心又在不能手術(shù)切除的膽管癌患者膽管內(nèi)置入了紫杉醇DES，隨訪結(jié)果顯示平均通暢時(shí)間為429天，顯著高于以往文獻(xiàn)中普通支架的通暢時(shí)間，通過檢測(cè)患者血中紫杉醇濃度發(fā)現(xiàn)其血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于紫杉醇的最大治療濃度，由此證明紫杉醇局部的藥物遞送可以避免其全身不良反應(yīng)。但是，這篇報(bào)道得出的數(shù)據(jù)是與其他報(bào)道的研究數(shù)據(jù)相比較的，并不是一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果沒有說服力。不過這項(xiàng)結(jié)果卻給該領(lǐng)域研究帶來了希望和動(dòng)力，至少說明紫杉醇DES在人體內(nèi)使用是安全的，并且可能抑制膽管癌細(xì)胞的增殖[16]。Sang Soo Lee等人用內(nèi)鏡方法對(duì)正常狗的膽管內(nèi)置入了紫杉醇DES，經(jīng)過6周后解剖觀察。他們發(fā)現(xiàn)紫杉醇DES組的粘膜破壞和纖維組織增生比對(duì)照組更明顯，且受損粘膜對(duì)紫杉醇的刺激更敏感。于是作者提出或許應(yīng)該尋找更適合上載的藥物來抑制組織的增生[17]。不久之后Sang Soo Lee等又做了第一項(xiàng)人體隨機(jī)對(duì)照的研究，比較紫杉醇藥物洗脫支架和普通覆膜金屬支架的療效，他們將52位不能手術(shù)的膽管癌患者隨機(jī)分為藥物支架組和普通支架組，經(jīng)隨訪顯示兩組間患者支架通暢時(shí)間和患者生存時(shí)間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此作者提出應(yīng)在完善DES設(shè)計(jì)的同時(shí)擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究[18]。

對(duì)于紫杉醇DES治療良性狹窄也有人做了嘗試，S.R.Jeon等在正常狗食管內(nèi)置入普通支架和紫杉醇藥物洗脫支架進(jìn)行對(duì)比研究，并定期內(nèi)鏡下觀察支架對(duì)于食管粘膜的作用。隨訪結(jié)果顯示載藥支架組引起的粘膜反應(yīng)較小，且不與食管粘膜粘連，使支架易于取出。這項(xiàng)研究表明紫杉醇EDS也可以用于治療食管良性狹窄[19]。

3.2 5-氟尿嘧啶藥物洗脫支架

5-氟尿嘧啶是以抗代謝物而起作用，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后而干擾DNA的合成，在臨床上廣泛應(yīng)用于消化道癌和其他實(shí)體瘤。目前5-氟尿嘧啶藥物洗脫支架的研究?jī)H限于體外和動(dòng)物研究，還未進(jìn)入人體試驗(yàn)。Guo等人將5-氟尿嘧啶上載到聚合物涂層乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）中，顯示了很好的緩釋性能，作者團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的單向釋放膜使藥物只能向管壁側(cè)釋放，這樣也可以保證藥物釋放的濃度和維持時(shí)間。通過調(diào)節(jié)上載藥物和涂層內(nèi)EVA的濃度可以調(diào)節(jié)5-氟尿嘧啶緩釋的速度[20]。而后他們將這種支架置入正常兔體內(nèi)，并檢測(cè)兔食管粘膜和基層、食管周圍、血清和肝臟中的5-氟尿嘧啶的濃度。在45天的隨訪過程中5-氟尿嘧啶在食管粘膜的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血清和肝臟中的濃度，并且增加上載藥物的濃度可使食管和血清中藥物濃度升高，食管粘膜細(xì)胞脫落更加嚴(yán)重[21]。之后Guo等人研究了藥物載體的成分不同對(duì)藥物緩釋的影響，聚乙二醇（PEG）添加到覆膜中釋放后可以形成孔狀結(jié)構(gòu)并加速藥物的釋放，配合藥物單向釋放的設(shè)計(jì)，作者提出這種多層覆膜的DES對(duì)于治療消化道狹窄或梗阻性疾病是一種很好的模型[22]。

3.3 其他藥物

另一種抗腫瘤DES所采用的藥物是吉西他濱，Moon等人使用不同濃度聚四氟乙烯（PTFE）和支鏈淀粉醋酸鹽（PA）作為藥物載體，上載吉西他濱后將支架放入結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞并觀察腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)情況，結(jié)果腫瘤大量凋亡，作者進(jìn)而指出吉西他濱DES可能作為治療消化道惡性梗阻性疾病的方法[23]。Paul等人使用了光神霉素A，這是一種抗增殖的藥物，目前臨床上應(yīng)用于睪丸癌。作者用大鼠食管燒傷制成食管良性狹窄的模型，將載光神霉素A的DES置入大鼠食管，經(jīng)觀察后發(fā)現(xiàn)這種支架可以減輕粘膜下膠原沉積而達(dá)到治療食管良性狹窄的目的[24]。我中心研究的納米銀涂層膽道支架具有較好的抗菌活性，對(duì)于消化道炎性狹窄和梗阻性疾病有很大的應(yīng)用潛能[25]。

新型消化道DES的研制具有重要的臨床意義，目前消化道DES的研究尚處于起步階段，還遠(yuǎn)沒有達(dá)到心血管系統(tǒng)DES那樣普遍應(yīng)用于臨床的程度。但是，根據(jù)多位學(xué)者研究的結(jié)果我們可以推測(cè)消化系統(tǒng)DES的發(fā)展還是很有前景的，并且我們應(yīng)借鑒心血管藥物洗脫支架的制作方法，嘗試不同上載的藥物，包括抗腫瘤藥、抗細(xì)胞增殖藥、抗炎藥等，對(duì)于不同的適應(yīng)癥使用個(gè)體化的支架，相信不久的將來我們可以延緩甚至消除支架置入后再狹窄，為更多的患者造福。

[1].Hausegger, K.A., et al., Malignant biliary obstruction: histologic findings after treatment with self-expandable stents.Radiology, 1992.185(2): p.461-4.

[2].Wassef, W.and I.Syed, Designer stents: are we there yet? Gastrointest Endosc, 2007.66(4): p.804-8.

[3].Fattori, R.and T.Piva, Drug-eluting stents in vascular intervention.Lancet, 2003.361(9353): p.247-9.

[4].Pukin, L., Devices and techniques for endovascular surgery: catheters, stents, coated stents, and stented grafts.Mt Sinai J Med, 2003.70(6): p.386-92.

[5].Fattori, R.and T.Piva, Drug-eluting stents in vascular intervention.Lancet, 2003.361(9353): p.247-9.

[6].Fattori, R.and T.Piva, Drug-eluting stents in vascular intervention.Lancet, 2003.361(9353): p.247-9.

[7].Silber, S., Paclitaxel-eluting stents: are they all equal? An analysis of six randomized controlled trials in de novo lesions of 3,319 patients.J Interv Cardiol, 2003.16(6): p.485-90.

[8].Bullesfeld, L., et al., Long-term evaluation of paclitaxel-coated stents for treatment of native coronary lesions.First results of both the clinical and angiographic 18 month follow-up of TAXUS I.Z Kardiol, 2003.92(10): p.825-32.

[9].Kim, T.G., et al., Controlled release of paclitaxel from heparinized metal stent fabricated by layer-by-layer assembly of polylysine and hyaluronic acid-g-poly(lactic-co-glycolic acid) micelles encapsulating paclitaxel.Biomacromolecules, 2009.10(6): p.1532-9.

[10].Klugherz, B.D., et al., Twenty-eight-day efficacy and phamacokinetics of the sirolimus-eluting stent.Coron Artery Dis,2002.13(3): p.183-8.

[11].Morice, M.C., et al., A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization.N Engl J Med, 2002.346(23): p.1773-80.

[12].Windecker, S., et al., Sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents for coronary revascularization.N Engl J Med, 2005.353(7): p.653-62.

[13].Kastrati, A., et al., Sirolimus-eluting stents vs paclitaxel-eluting stents in patients with coronary artery disease: meta-analysis of randomized trials.JAMA, 2005.294(7): p.819-25.

[14].王志軍與柯元南, 冠心病患者藥物洗脫支架治療研究進(jìn)展.中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2008.11(6): 第535-538頁.

[15].Song, T.J., et al., Paclitaxel-eluting covered metal stents versus covered metal stents for distal malignant biliary obstruction:a prospective comparative pilot study.Gastrointest Endosc, 2011.73(4): p.727-33.

[16].Suk, K.T., et al., Human application of a metallic stent covered with a paclitaxel-incorporated membrane for malignant biliary obstruction: multicenter pilot study.Gastrointest Endosc, 2007.66(4): p.798-803.

[17].Lee, S.S., et al., Histologic influence of paclitaxel-eluting covered metallic stents in a canine biliary model.Gastrointest Endosc, 2009.69(6): p.1140-7.

[18].Song, T.J., et al., Paclitaxel-eluting covered metal stents versus covered metal stents for distal malignant biliary obstruction:a prospective comparative pilot study.Gastrointest Endosc, 2011.73(4): p.727-33.

[19].Song, T.J., et al., Paclitaxel-eluting covered metal stents versus covered metal stents for distal malignant biliary obstruction:a prospective comparative pilot study.Gastrointest Endosc, 2011.73(4): p.727-33.

[20].Guo, Q., S.Guo and Z.Wang, A type of esophageal stent coating composed of one 5-fluorouracil-containing EVA layer and one drug-free protective layer: in vitro release, permeation and mechanical properties.J Control Release, 2007.118(3): p.318-24.

[21].Guo, S.R., et al., In vivo evaluation of 5-fluorouracil-containing self-expandable nitinol stent in rabbits: Efficiency in longterm local drug delivery.J Pharm Sci, 2010.99(7): p.3009-18.

[22].Lei, L., et al., 5-Fluorouracil-loaded multilayered films for drug controlled releasing stent application: Drug release,microstructure, and ex vivo permeation behaviors.J Control Release, 2010.146(1): p.45-53.

[23].Moon, S., S.G.Yang and K.Na, An acetylated polysaccharide-PTFE membrane-covered stent for the delivery of gemcitabine for treatment of gastrointestinal cancer and related stenosis.Biomaterials, 2011.32(14): p.3603-10.

[24].Davis, P.R., S.Hardison and C.A.Sullivan, Topical mithramycin-A modulates submucosal collagen deposition after esophageal burn injury in rats.Otolaryngol Head Neck Surg, 2011.145(3): p.435-41.

[25].何偉等, 新型納米銀/聚氨酯膽道支架表面抗菌涂層的體外抑菌試驗(yàn).中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù), 2011.15(3):第453-456頁.