【作 者】呂宏光

上海恩可埃認(rèn)證有限公司，上海，200122

0 概述

為確保醫(yī)療器械的使用安全和有效，各個(gè)國家除出臺(tái)一系列的醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)外，隨著質(zhì)量管理理論和實(shí)踐的發(fā)展，也在不斷推出控制醫(yī)療器械設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、銷售和服務(wù)等全過程的質(zhì)量管理體系法規(guī)，作為對(duì)醫(yī)療器械技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。最典型的就是歐盟的“有源醫(yī)療器械指令A(yù)IMDD90/385/EEC”、“醫(yī)療器械指令 MDD93/42/EEC”、和“體外診斷試劑指令I(lǐng)VDD98/78/EEC”，美國FDA法規(guī)CFR21 QSR 820醫(yī)療器械質(zhì)量體系法規(guī)，日本勞動(dòng)厚生省的醫(yī)療器械GMP“JGMP [MHLW Ministerial Ordinance No.169,2004]”，以及加拿大的醫(yī)療器械合格評(píng)定系統(tǒng)（Canadian Medical Devices Conformity Assessment System (CMDCAS)。

近幾年，我國食品藥品監(jiān)督管理部門也陸續(xù)頒布有關(guān)醫(yī)療器械的質(zhì)量體系規(guī)范，有2007年4月28日頒布的《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）》國食藥監(jiān)械[2007]239號(hào)文，2009年12月16日頒布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則（試行）》國食藥監(jiān)械[2009]835號(hào)文和《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則（試行）》國食藥監(jiān)械[2009]836號(hào)文。

在這些醫(yī)療器械質(zhì)量體系法規(guī)中，均對(duì)醫(yī)療器械完整生命周期，包括從設(shè)計(jì)、采購、生產(chǎn)、銷售和服務(wù)整個(gè)過程的控制進(jìn)行了原則性的規(guī)定，并且重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)醫(yī)療器械整個(gè)生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理要求。同時(shí)，也對(duì)不同的醫(yī)療器械的生產(chǎn)廠房設(shè)施和環(huán)境進(jìn)行了規(guī)定。

本文著重介紹和分析美國FDA 醫(yī)療器械質(zhì)量體系法規(guī)（QSR820）對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)廠房設(shè)施和環(huán)境的要求，并與我國的三個(gè)醫(yī)療器械質(zhì)量規(guī)范進(jìn)行簡(jiǎn)單的比較。

1 我國醫(yī)療器械質(zhì)量規(guī)范（實(shí)施細(xì)則）對(duì)醫(yī)療器械的廠房設(shè)施和環(huán)境的要求

同其他國家和地區(qū)的醫(yī)療器械質(zhì)量體系法規(guī)類似，我國目前頒布的三個(gè)醫(yī)療器械生產(chǎn)實(shí)施實(shí)則也都是以國際標(biāo)準(zhǔn)ISO13485：2003《醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求》為基礎(chǔ)，結(jié)合了不同醫(yī)療器械的產(chǎn)品特點(diǎn)而建立的。規(guī)范的基本要求，均來源與該國際標(biāo)準(zhǔn)。

比較明確的是，在《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）》中除“第三章設(shè)施、設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境控制”中對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)區(qū)域和倉儲(chǔ)區(qū)域等要求進(jìn)行了規(guī)定。并且結(jié)合體外診斷試劑產(chǎn)品的特點(diǎn)，規(guī)定了對(duì)“易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性”物料的使用、貯存和控制要求。更重要的是在實(shí)施細(xì)則的《附錄A 體外診斷試劑生產(chǎn)用凈化車間環(huán)境與控制要求》中，提出了明確的體外診斷試劑生產(chǎn)廠房、設(shè)施和環(huán)境的要求。重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)潔凈室的溫濕度、壓差、風(fēng)速、0.5 μ和5 μm的塵埃粒子和沉降菌進(jìn)行監(jiān)控。針對(duì)這些控制和監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，實(shí)施細(xì)則雖然沒有明確提出監(jiān)控的頻度，但是規(guī)定了“企業(yè)應(yīng)當(dāng)在驗(yàn)證的基礎(chǔ)上明確規(guī)定潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目和頻次”，給予了體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)一定的操作自由性。但是，該實(shí)施細(xì)則要求對(duì)潔凈室的驗(yàn)證必須是充分、科學(xué)和合理的。

在《無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則（試行》和《植入性醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則（試行）》的“第三章資源管理”中，也規(guī)定了對(duì)廠房設(shè)施和環(huán)境的要求。然而，2000年國家藥監(jiān)局發(fā)布實(shí)施的YY0033 《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》仍然適用，對(duì)于生產(chǎn)無菌醫(yī)療器械和植入性醫(yī)療器械的企業(yè)也必須參照?qǐng)?zhí)行和實(shí)施該標(biāo)準(zhǔn)。而針對(duì)該兩類醫(yī)療器械潔凈室的設(shè)計(jì)和建造，應(yīng)符合GB 50457-2008 《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》和GB 50591-2010《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》的要求。

可以看出，我國醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范法規(guī)在制定過程中，按醫(yī)療器械產(chǎn)品類別的不同，即考慮了體外診斷試劑、無菌醫(yī)療器械和植入醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)，分別規(guī)定了對(duì)生產(chǎn)這些醫(yī)療器械的廠房設(shè)施和環(huán)境要求。雖然，目前我國的醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范（生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則）僅覆蓋了這三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，但針對(duì)其他類別的醫(yī)療器械，在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》（國食藥監(jiān)械[2009]833號(hào)）第九條中，作出了“生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備并維護(hù)產(chǎn)品生產(chǎn)所需的生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)設(shè)備、監(jiān)視和測(cè)量裝置、倉儲(chǔ)場(chǎng)地等基礎(chǔ)設(shè)施以及工作環(huán)境。生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求”的原則性的規(guī)定。我們相信，隨著醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范法規(guī)實(shí)踐的不斷深入，對(duì)生產(chǎn)其他類別醫(yī)療器械的廠房設(shè)施和環(huán)境的要求也將不斷完善和規(guī)范。對(duì)于醫(yī)療器械制造商來說，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，識(shí)別和控制適合于本公司產(chǎn)品的廠房設(shè)施和環(huán)境的要求也是至關(guān)重要的，如溫度濕度要求、人員健康要求、防靜電要求和防振動(dòng)要求，等等。

2 ISO13485:2003標(biāo)準(zhǔn)對(duì)廠房設(shè)施和環(huán)境要求

作為國際標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)又是適用于所有類別醫(yī)療器械的質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)，ISO13485 標(biāo)準(zhǔn)在世界范圍內(nèi)，對(duì)規(guī)范醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系、確保醫(yī)療器械的安全和有效方面功不可沒。也正因?yàn)樵摌?biāo)準(zhǔn)適用于所有類別的醫(yī)療器械，因此該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)廠房設(shè)施和工作環(huán)境也只能作出原則性的規(guī)定。

但是，相對(duì)于ISO9001標(biāo)準(zhǔn)《質(zhì)量管理體系 要求》，在對(duì)廠房設(shè)施和工作環(huán)境這兩方面（6.3 基礎(chǔ)設(shè)施，6.4 工作環(huán)境），ISO13458標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)結(jié)合了醫(yī)療器械行業(yè)的特點(diǎn)，給出比較細(xì)致的要求，尤其是6.4條款對(duì)工作環(huán)境的要求，規(guī)定了人員健康、清潔和服裝、污染防治等各方面的要求。同時(shí)，ISO13485標(biāo)準(zhǔn)在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，也強(qiáng)調(diào)了對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的清潔和污染預(yù)防（7.5.1.2.1條款）。ISO13458標(biāo)準(zhǔn)還按照“對(duì)工作環(huán)境控制的必要性和控制程度取決于所生產(chǎn)產(chǎn)品的類型的”原則，由醫(yī)療器械制造商自行識(shí)別和確定對(duì)廠房設(shè)施和工作環(huán)境的控制項(xiàng)目和頻次。

歐盟的三個(gè)醫(yī)療器械指令，除了對(duì)產(chǎn)品的技術(shù)要求、合格評(píng)定的過程要求和公告機(jī)構(gòu)資質(zhì)等要求外，對(duì)醫(yī)療器械制造商的質(zhì)量管理體系也提出了明確的要求，這些要求基本等同于ISO134185標(biāo)準(zhǔn)的要求，滿足了ISO13485標(biāo)準(zhǔn)的要求，也就基本滿足了歐盟三個(gè)指令對(duì)于醫(yī)療器械制造商的質(zhì)量體系要求。

3 美國FDA CFR QSR820醫(yī)療器械法規(guī) 對(duì)醫(yī)療器械的廠房設(shè)施和環(huán)境的要求

3.1 在美國，并沒有針對(duì)不同類別的醫(yī)療器械制定不同的醫(yī)療器械質(zhì)量體系法規(guī)，F(xiàn)DA 制定的質(zhì)量體系法規(guī)CFR21 QSR820是適用于所有類型的醫(yī)療器械的。因此，該法規(guī)的要求也是通用的、原則性的規(guī)定。

3.2 在QSR820醫(yī)療器械質(zhì)量體系法規(guī)中，對(duì)廠房設(shè)施和環(huán)境的要求主要體現(xiàn)在“820.70生產(chǎn)過程控制Production and process controls”中。尤其是：

(1) (820.70.c) 環(huán)境控制 當(dāng)環(huán)境條件能夠?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響時(shí)，制造商應(yīng)建立并保持程序，對(duì)環(huán)境條件給予充分的控制。應(yīng)定期對(duì)環(huán)境控制體系進(jìn)行檢查，以確定系統(tǒng)，包括必要的設(shè)備是適宜的而且運(yùn)行正常的。這些活動(dòng)應(yīng)形成文件記錄并進(jìn)行評(píng)審。

(2) (820.70.d) 人員 制造商應(yīng)建立并保持包括健康、清潔、個(gè)人行為和人員服裝在內(nèi)的要求。如果此類人員與環(huán)境條件或產(chǎn)品接觸，可對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利的影響，制造商應(yīng)確保其與其它需要暫時(shí)在特定環(huán)境條件下工作的人員一樣受到適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，或在專業(yè)人員的監(jiān)督指導(dǎo)下工作。

(3) (820.70.e) 污染控制 制造商應(yīng)建立并保持程序，防止可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的設(shè)備或產(chǎn)品的污染。

(4) (820.70.f) 建筑物(廠房設(shè)施) 建筑物應(yīng)經(jīng)過適宜的設(shè)計(jì)和擁有足夠的空間，可以執(zhí)行必要的操作、防止混淆，和確保有序的搬運(yùn)。

3.3 FDA 在1996年制定QSR820醫(yī)療器械質(zhì)量體系法規(guī)時(shí)，考慮了ISO9001：1994、ISO/CD13485和EN46001標(biāo)準(zhǔn)的要求，并盡量協(xié)調(diào)一致。因此，給出的對(duì)廠房設(shè)施和環(huán)境的要求也是通用的，要求醫(yī)療器械制造商按照所生產(chǎn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品的類型，確定和控制廠房設(shè)施和環(huán)境的控制項(xiàng)目和監(jiān)測(cè)頻次。這個(gè)原則等同于ISO13485標(biāo)準(zhǔn)的“對(duì)工作環(huán)境控制的必要性和控制程度取決于所生產(chǎn)產(chǎn)品的類型的”。

3.4 雖然，F(xiàn)DA 的CFR820中沒有給出對(duì)廠房設(shè)施和環(huán)境的具體的、更加細(xì)致的要求，但在發(fā)布的指南性文件《小企業(yè)符合性指南》 “A Small Entity Compliance Guide ”中對(duì)廠房設(shè)施和環(huán)境給出了指導(dǎo)性意見。概括起來，主要有以下幾個(gè)方面。

3.4.1 人員培訓(xùn)

FDA認(rèn)為，在醫(yī)療器械產(chǎn)品的生產(chǎn)操作和環(huán)境控制中，人員扮演著重要的角色，他們能夠降低或者增加對(duì)環(huán)境和產(chǎn)品的污染。因此，對(duì)員工進(jìn)行有序操作和環(huán)境控制的培訓(xùn)，是十分必要的。

4.4.2 廠房設(shè)施

醫(yī)療器械制造商應(yīng)有足夠的空間和場(chǎng)地進(jìn)行產(chǎn)品的處理、加工和貯存，包括清潔、維護(hù)和其他活動(dòng)的操作。廠房設(shè)施應(yīng)合理設(shè)計(jì)，以便有足夠的空間和場(chǎng)地進(jìn)行生產(chǎn)、接收、包裝、貼標(biāo)簽和貯存等活動(dòng)。同時(shí)，要求考慮企業(yè)的發(fā)展，目前的廠房設(shè)施規(guī)?？赡苁沁m宜的、滿足要求的，但隨著企業(yè)的發(fā)展，可能也會(huì)變得不適宜和不充分的。

這樣的要求不僅僅適用于醫(yī)療器械的原始制造商，也同樣適用于對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的重新包裝者、重新生產(chǎn)者、合同滅菌方和重新貼標(biāo)簽者。

(1) 污染控制 關(guān)于生產(chǎn)和貯存廠房設(shè)施中，典型的問題是環(huán)境污染和在檢驗(yàn)和試驗(yàn)前沒有足夠的空間存放產(chǎn)品。對(duì)于廠房設(shè)施，應(yīng)防止如從紙板箱上散發(fā)的微粒、切割操作產(chǎn)生的副產(chǎn)品和微生物等污染，以及溫度濕度、靜電等因素的影響。對(duì)廠房設(shè)施合理設(shè)計(jì)和構(gòu)造，可預(yù)防、減少和控制潛在的污染，支持環(huán)境保持控制。確定區(qū)域用于不同的活動(dòng)，如接收、檢驗(yàn)和試驗(yàn)、生產(chǎn)、標(biāo)簽和包裝等，防止混淆。

(2) 有序操作 除了需要足夠的空間，廠房的設(shè)計(jì)還應(yīng)該考慮生產(chǎn)操作的有序性，人流、物流的合理性，防止混淆的發(fā)生。為了防止混淆，應(yīng)采用墻體或其他措施進(jìn)行物理隔離，或提供足夠的空間距離，并明確標(biāo)識(shí)。

尤其是針對(duì)無菌醫(yī)療器械，更應(yīng)該有系統(tǒng)性的保障，確保已滅菌和未滅菌的醫(yī)療 器械的標(biāo)識(shí)和區(qū)分，防止混淆。

標(biāo)簽的混淆是產(chǎn)品召回的主要原因，而這樣的標(biāo)簽的混淆事件，大部分都可以追述到醫(yī)療器械貼標(biāo)簽期間的不充分隔離和操作。

3.4.3 環(huán)境控制

FDA 認(rèn)為，環(huán)境會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和員工績(jī)效。環(huán)境控制的程度取決于所生產(chǎn)的醫(yī)療器械的類型，應(yīng)該考慮的因素包括：照明、通風(fēng)、溫度、濕度、壓力、微粒和靜電等。但是，F(xiàn)DA將對(duì)環(huán)境的控制的類型和程度的決定權(quán)留給了醫(yī)療器械制造商，因?yàn)橹圃焐滩攀亲盍私庾约旱漠a(chǎn)品的。

FDA要求制造商應(yīng)根據(jù)不同的醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)，來識(shí)別和控制環(huán)境，對(duì)生產(chǎn)制造過程進(jìn)行分析，確定環(huán)境影響因素。例如，生產(chǎn)無菌器械和植入器械的，需要控制生產(chǎn)環(huán)境，減少微生物數(shù)量；無菌器械的包裝應(yīng)貯存在潔凈、干燥、防蟲的環(huán)境中；對(duì)于某些會(huì)促進(jìn)細(xì)菌生長的配件，要求在冷藏或冷凍狀態(tài)下儲(chǔ)存。

微粒和靜電會(huì)影響和破壞某些有源醫(yī)療器械的微電路系統(tǒng)，導(dǎo)致產(chǎn)品的失效，對(duì)于這樣的產(chǎn)品需要對(duì)潔凈度、濕度和靜電進(jìn)行控制。

如果廠房設(shè)施和環(huán)境需要被控制，則應(yīng)建立關(guān)于溫度、濕度、微粒和菌落數(shù)等環(huán)境因素的控制標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA 目前沒有關(guān)于此類潔凈室的指南性文件，推薦使用聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)"Federal Standard Airborne Particulate Cleanliness Classes In Clean room and Clean Zones"(FED-STD-209E)。

建立了控制標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)該建立系統(tǒng)對(duì)所控制的環(huán)境因素進(jìn)行監(jiān)視和測(cè)量，并形成文件。所有的監(jiān)視和測(cè)量活動(dòng)均應(yīng)作記錄，包括監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目、頻度、人員和日期等內(nèi)容。

3.4.4 污染控制

如上所述，（CFR 820.70.e）要求制造商建立并保持程序，防止可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的設(shè)備或產(chǎn)品的污染，F(xiàn)DA從以下三個(gè)方面給出了指導(dǎo)。

(1) 人員衛(wèi)生 應(yīng)提供盥洗、穿衣、儲(chǔ)存和廢棄物處理的設(shè)施，并且應(yīng)進(jìn)行定期的清潔和維護(hù)。潔凈室內(nèi)應(yīng)采用專用的工作服，嚴(yán)格禁止?jié)崈羰矣霉ぷ鞣M(jìn)入非控制區(qū)域或廠房外部。

(2) 有害物質(zhì)的污染預(yù)防 如果在環(huán)境控制中使用了滅鼠劑、殺蟲劑或其他有害物質(zhì)的話，醫(yī)療器械制造商應(yīng)該建立書面的程序。為預(yù)防該類物質(zhì)對(duì)環(huán)境和產(chǎn)品的不良影響，對(duì)這些物質(zhì)的使用、清理等過程進(jìn)行控制。

(3)人員活動(dòng) 食物、飲料或吸煙等活動(dòng)會(huì)給醫(yī)療器械帶來嚴(yán)重的不利影響，制造商應(yīng)建立程序，如何避免這樣的不利影響。

4 綜述和小結(jié)

綜上所述，我們可以看出，醫(yī)療器械廠房設(shè)施和環(huán)境對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全和有效是十分重要的。因此，各國的醫(yī)療器械法規(guī)均在不同程度上提出了對(duì)醫(yī)療器械廠房設(shè)施和環(huán)境的要求，雖然在要求的程度和類型上有所差別。

在我國，按醫(yī)療器械類別的不同，分別給出了較詳細(xì)的廠房設(shè)施和環(huán)境要求，包括控制的項(xiàng)目、監(jiān)測(cè)的頻度等。在FDA的CFR 820法規(guī)中，只給出了原則性的規(guī)定，對(duì)廠房設(shè)施和環(huán)境的控制的決定權(quán)交給了制造商，由其自主根據(jù)所生產(chǎn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品的類別和特點(diǎn)，來決定控制的項(xiàng)目和監(jiān)測(cè)的頻度。

作為醫(yī)療器械制造商，應(yīng)該在理解法規(guī)的基礎(chǔ)上，結(jié)合企業(yè)運(yùn)作和醫(yī)療器械的產(chǎn)品特性，嚴(yán)格控制廠房設(shè)施和環(huán)境，避免因此給器械帶來的不利影響，確保醫(yī)療器械的安全性和有效性。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）[M]. 2007, 國食藥監(jiān)械239號(hào).

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則（試行）[M]. 2009, 國食藥監(jiān)械835號(hào).

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則（試行）[M]. 2009, 國食藥監(jiān)械836號(hào).

[4] Quality System Regulation [M]. CFR 21 Part 820. 1996

[5] A Small Entity Compliance Guide [M]. FDA , 1996