蘇漢清

(藤縣皮膚病防治院，廣西藤縣543300)

2012年5月25日，美國食品藥品管理局(FDA)批準Cipher制藥公司的Absorica(isotretinoin)用于治療嚴重頑固性結(jié)節(jié)性痤瘡，該藥是痤瘡藥物異維A酸(isotretinoin)的一種新型專利品牌配方藥物，由加拿大Ciphar制藥公司開發(fā)。

商品名:Absorica

通用名:異維A酸(isotretinoin)

化學(xué)式:13－cis－retinoic acid

結(jié)構(gòu)式:

1 作用機制

Absorica是一種維A酸類，給予藥理學(xué)劑量0.5～1 mg·(kg·d)－1時，能夠抑制皮脂腺功能和角質(zhì)化。結(jié)節(jié)性痤瘡患者的臨床癥狀得到改善，并伴隨皮脂分泌減少。皮脂分泌減少是暫時的，與異維A酸的劑量和治療持續(xù)時間有關(guān)，并且反映出皮脂腺容量的減少和對皮脂腺分化的抑制作用。Absorica確切的作用機制尚未清楚。

2 藥代動力學(xué)

吸收:由于高親油性，當食用高脂肪餐時異維A酸的口腔吸收將增強。當兩種藥物與高脂肪餐一起服用時，Absorica與異維A酸膠丸(Accutane)是生物等價的。當兩種藥物禁食服用時，Absorica比Accutane有更高的生物利用度;Absorica的AUC0～t比 Accutane高近83%。因此，Absorica與其類屬產(chǎn)品Accutane是不可互換的。

在空腹和進食情況下，比較單次劑量Absorica 40 mg(1×40 mg的膠囊)的雙向交叉藥代動力學(xué)試驗在14名健康成年男性受試者中進行。在進食高脂肪餐的情況下，觀察到平均AUC0～t和 Cmax比空腹情況下觀察到的分別高近50%和26%(見表1)。與空腹狀態(tài)下比較，進食狀態(tài)下觀察到的消除半衰期(T1/2)有輕微下降。進食時到達峰濃度時間(Tmax)增加，這可能與吸收階段較長有關(guān)。

已發(fā)表的臨床文獻表明，在結(jié)節(jié)性痤瘡患者與擁有正常皮膚的健康受試者之間，異維A酸的藥代動力學(xué)沒有區(qū)別。

分布:超過99.9%的異維A酸與血漿蛋白結(jié)合，主要為白蛋白。

代謝:口服異維A酸后，在人血漿中至少鑒別出了3種代謝產(chǎn)物:4－氧－異維A酸、維A酸和4－氧－維A酸。維A酸和13－順維A酸是幾何異構(gòu)體，并且可以可逆的相互轉(zhuǎn)變。單獨給予一種異構(gòu)體將產(chǎn)生另外一種。異維A酸也不可逆的氧化為4－氧－異維A酸，形成幾何異構(gòu)體4－氧－維A酸。

表1 服用40 mg后Absorica的平均(%CV)藥代動力學(xué)參數(shù)(N=14)

在進食情況下，57名健康成人受試者單次口服40 mg(2×20 mg)劑量的Absorica后，異維A酸和4－氧－異維A酸的消除半衰期(t1/2±SD)分別為18 h和38 h。

3 臨床研究

在進食情況下，與類屬產(chǎn)品Accutane比較，Absorica的功效與安全性經(jīng)一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗進行評估。納入的患者體重在40～110 kg之間，在臉部和/或其他軀干至少有10處結(jié)節(jié)性損傷。925名患者隨機地1∶1給予Absorica或類屬產(chǎn)品Accutane(異維A酸)。研究中患者年齡范

57名健康成人受試者單次口服40 mg劑量的Absorica后，與空腹的情況下比較，同時給予食物增加了血漿中所有代謝產(chǎn)物的生成范圍。

在一些體外模型中，所有這些代謝產(chǎn)物比母體異維A酸具有更多的維A酸類活性。然而，這些模型的臨床意義尚不清楚。

體外研究顯示，與異維A酸新陳代謝有關(guān)的主要細胞色素P450亞型有2C8、2C9、3A4和2B6。異維A酸和其代謝產(chǎn)物進一步被代謝為共軛化合物，然后經(jīng)尿液和糞便排出體外。

消除:口服80 mg劑量的14C－異維A酸混懸液后，血液中14C的活性下降，半衰期為90 h。異維A酸代謝產(chǎn)物和所有共軛化合物最終都以相對合適的分量(總計65% ～83%)經(jīng)尿液與糞便排泄出去。圍為12～54歲，約60%男性，40%女性;87%白種人，4%黑種人，6%亞洲人和3%其他。前4周患者的治療初始劑量為0.5 mg·(kg·d)－1，分兩次服用，然后在接下來的 16 周的劑量為1 mg·(kg·d)－1，分兩次服用。

從基線到20周總的結(jié)節(jié)性損傷數(shù)和患者比例至少減少了90%(見表2)。就診期間總的結(jié)節(jié)性損傷數(shù)見圖1。

表2 20周的功效結(jié)果

4 規(guī)格與劑量

Absorica 為10 mg、20 mg、30 mg、40 mg 的膠囊劑，推薦劑量為0.5 ～1 mg·(kg·d)－1，空腹分兩次服用。

5 適應(yīng)證

圖1 就診期間總的結(jié)節(jié)性(面部和軀干)損傷數(shù)

Absorica適用于治療12歲及以上的嚴重頑固性結(jié)節(jié)性痤瘡患者。

6 不良反應(yīng)

Absorica常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5%)有唇干、干性皮膚、背痛、干眼、關(guān)節(jié)痛、鼻衄、頭痛、鼻咽炎、唇皸裂、皮炎、血肌酸激酶增加、唇炎、肌與骨骼不適、上呼吸道感染和視力下降。