張 輝，郭紹梅

(1.山東省立醫(yī)院，山東濟南250022;2.萊州市人民醫(yī)院，山東萊州261400)

鹽酸文拉法辛是一種5－羥色胺與去甲腎上腺素雙重回收抑制劑，在精神科臨床上已獲得廣泛應(yīng)用，用于治療各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥［1］。鹽酸文拉法辛緩釋膠囊2000年在中國取得進口許可，商品名怡諾思。為了實現(xiàn)本品的國產(chǎn)化，讓更多的患者受益，我們對本品的處方和工藝進行了研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 擠出滾圓機(重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司);包衣機XT－86(上海黃海藥檢儀器有限公司);紫外分光光度計TU－1810(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司)。

1.2 試藥 鹽酸文拉法辛對照品(批號:100543－200401，購自中國藥品生物制品檢定所);鹽酸文拉法辛緩釋膠囊(商品名:怡諾思，批號:B41359A，惠氏制藥有限公司);乙基纖維素(藥用，泰安瑞泰纖維素有限公司);聚乙二醇6000(藥用，遼陽華興藥用輔料廠);檸檬酸三乙酯(食用，蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 丸芯的制備

2.1.1 微晶纖維素用量對丸芯成型、收率的影響 取鹽酸文拉法辛84.8 g(相當(dāng)于文拉法辛75.0 g)、微晶纖維素42.4～169.6 g，水適量，充分混合，在擠出滾圓機中擠出滾圓。40～45℃烘干約12 h。篩分18～30目小丸，考察小丸圓整度，計算收率(表1)。結(jié)果隨著微晶纖維素用量增加，小丸成型質(zhì)量和收率增加。

2.1.2 粘合劑對丸芯成型和收率的影響 取鹽酸文拉法辛84.8 g(相當(dāng)于文拉法辛75.0 g)、微晶纖維素169.6 g、水100～160 mL，充分混合，在擠出滾圓機中擠出滾圓。40～45℃烘干約12 h。篩分18～30目小丸，考察小丸圓整度，計算收率(表2)。結(jié)果用水量在140 mL時小丸成型較好，收率較高。如果在水中加入0.5%的羥丙甲纖維素，成型更好，收率更高。

表1 微晶纖維素用量對鹽酸文拉法辛微丸成型、收率的影響

表2 粘合劑對鹽酸文拉法辛微丸成型、收率的影響

2.2 微丸包衣 包衣以乙基纖維素為基本材料，用聚乙二醇6000為致孔劑，檸檬酸三乙酯為增塑劑，滑石粉為抗粘劑。以釋放度為指標(biāo)篩選包衣材料的用量。

2.2.1 釋放度測定 取本品，照《中國藥典》2010年版(二部)釋放度第一法，溶出度測定法第一法，以水900 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r·min－1，依法操作，經(jīng)2、4、8、12和24 h，分別取溶液8 mL，濾過，并及時在操作容器內(nèi)補充等體積的介質(zhì)。取2、4 h的續(xù)濾液，直接作為供試品溶液;8、12和24 h的續(xù)濾液，用釋放介質(zhì)稀釋5倍，作為供試品溶液;另精密稱取鹽酸文拉法辛對照品適量，精密稱定，加介質(zhì)(取相同規(guī)格的空囊殼，加水900 mL，置37℃水浴中溶解，濾過)適量溶解并稀釋制成每1 mL中約含文拉法辛10 μg的溶液，作為對照品溶液。取對照品溶液和供試品溶液，照紫外－可見分光光度法在224 nm的波長處測定吸收度，計算每粒在不同時間的釋放度。

2.2.2 聚乙二醇6000對釋放度的影響 取制備好的丸芯200 g，加入小型荸薺包衣鍋中，預(yù)熱至30℃，調(diào)整氣壓和供液速度使霧狀良好，包衣(包衣液組成:乙基纖維素3、聚乙二醇6000 0.2～0.4、檸檬酸三乙酯1、滑石粉1，乙醇至100)，包衣過程中保持丸芯床溫(30±3)℃。包衣增重4.5%;關(guān)閉噴槍，降低轉(zhuǎn)速，使小丸干燥，約5 min。小丸自然晾置12 h，裝膠囊。測定釋放度(圖1)。結(jié)果顯示，隨聚乙二醇6000用量增加，釋放度加快，用量為0.3%時釋放度與怡諾思相似(相似因子F2約80)。

圖1 聚乙二醇6000用量對釋放度的影響

2.2.3 檸檬酸三乙酯對釋放度的影響 包衣組成:乙基纖維素3、聚乙二醇6000 0.3、檸檬酸三乙酯0.5～1.5、滑石粉1，乙醇至100。其他同上。測定釋放度(圖2)。結(jié)果顯示，隨增塑劑增加釋放度降低，用量至1.5%時，包衣過程中，小丸粘連較嚴(yán)重。

圖2 檸檬酸三乙酯對釋放度的影響

2.3 高溫高濕對釋放度的影響 為了評估鹽酸文拉法辛緩釋微丸控釋膜的穩(wěn)定性，取上述鹽酸文拉法辛膠囊，置于60℃或92.5%的濕度條件下放置10 d，測定釋放度(圖3)。結(jié)果高溫、高濕對含1%增塑劑的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的釋放度無明顯的影響，但增塑劑降至0.5%時，高溫條件下，釋放度明顯增加，在溶出缸中可觀察到破裂的丸膜。正常情況下，藥物釋放后的丸膜應(yīng)該完整。其原因可能是增塑劑用量不足，丸膜塑性差，受高溫條件的影響丸膜變脆，容易破裂。

圖3 高溫、高濕對釋放度的影響

3 討論

3.1 用擠出滾圓法制丸的特點 鹽酸文拉法辛緩釋膠囊采用擠出滾圓法制微丸，所制微丸流動性能好，不易破碎，球粒的大小均勻，容易包衣和裝填。微丸直徑由擠出孔板決定，容易控制，造粒范圍廣，可以制造0.3～5 mm的球粒。另外該法生產(chǎn)能力大，設(shè)備費用較低，是目前國際上十分流行的一種制丸方法［2，3］。

3.2 乙基纖維素控釋膜的特點 乙基纖維素(EC)是水不溶性纖維素衍生物之一，因其出色的成膜性、抗?jié)裥?、化學(xué)惰性以及pH非依賴性，使得EC在藥物制劑中得以廣泛應(yīng)用。以乙基纖維素為膜控基本材料制備的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，具有良好的緩釋性能和穩(wěn)定性。

［1］ 金衛(wèi)東，馮斌，錢敏才，等.國內(nèi)文獻對文拉法辛治療焦慮癥的評價［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2005，15(1):38－40.

［2］ 包泳初，陳慶華，劉偉倫，等.擠出滾圓法制備藥用微丸Ⅱ.制丸工藝［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999，30(1):20－22.

［3］ 王文剛，崔光華.擠出－滾圓制微丸工藝的進展［J］.中國新藥雜志，2001，10(9):661－664.