薛 潔，郭茂娟，姜希娟，馬東明

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）主要累及大、中動(dòng)脈，使動(dòng)脈管腔狹窄和中膜萎縮，并可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，如果累及到冠狀動(dòng)脈可發(fā)生冠心病，累及到腦動(dòng)脈和頸動(dòng)脈可發(fā)生腦供血不足，而出現(xiàn)腦萎縮，累積到主動(dòng)脈可繼發(fā)破裂而大出血等。因此，AS是多種心血管疾病的基礎(chǔ)，目前關(guān)于AS發(fā)病機(jī)制主要涉及到以下幾種學(xué)說，如高脂血癥學(xué)說、內(nèi)皮細(xì)胞損傷應(yīng)答學(xué)說、平滑肌致突變學(xué)說、慢性炎癥學(xué)說等[1]。在這幾種學(xué)說中，涉及到脂質(zhì)代謝過程、炎癥發(fā)生過程，主要涉及靶細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等。近期研究證實(shí)，腺苷-磷酸蛋白激酶（AMPK）是抗動(dòng)脈粥樣硬化的潛在靶點(diǎn)[2]。AMPK是一個(gè)重要的蛋白激酶，一但其級(jí)聯(lián)活化，將增加細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)揮的保護(hù)作用。目前針對(duì)心血管疾病，其發(fā)揮作用的靶細(xì)胞主要是心血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，AMPK通過直接和間接的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。這些證據(jù)大多來自于AMPK通路失調(diào)與血管疾病之間的密切聯(lián)系的研究結(jié)果。因此，AMPK是防治AS疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵靶點(diǎn)[3]。

研究表明，在負(fù)荷增加等急性和慢性刺激時(shí)，如許多心血管器官在早期得不到充足血流時(shí)，AMPK活性明顯增加，但過度的損傷尤其在過度氧化劑ROS作用下又會(huì)抑制AMPK的激活[4]。因此，通過活化AMPK通路，包括減少炎癥細(xì)胞在血管內(nèi)皮的黏附，減少由氧化脂質(zhì)導(dǎo)致的炎癥細(xì)胞增殖，從而刺激機(jī)體細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)的相關(guān)基因表達(dá)，以及一氧化氮合酶（eNOS）的生成[5]，發(fā)揮相應(yīng)的血管效應(yīng)。通過激活A(yù)MPK來治療AS成為藥物治療的潛在靶點(diǎn)。下面就AS的發(fā)病機(jī)制方面，闡述AMPK對(duì)AS的影響。

1 AMPK對(duì)脂質(zhì)代謝過程的影響

膽固醇合成的關(guān)鍵酶是羥甲基戊二酸輔酶A（CoA）還原酶，脂肪酸(FFA)合成的關(guān)鍵酶是乙酰CoA羧化酶（ACC），兩種酶均為AMPK的重要底物，主要在調(diào)節(jié)脂類代謝方面具有重要的作用。ACC是丙二酰CoA合成的限速酶，其活性受可逆性磷酸化調(diào)節(jié)，而AMPK磷酸化則又會(huì)抑制ACC活性；丙二酰CoA又是肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）抑制劑，主要通過促進(jìn)CPT1調(diào)節(jié)長(zhǎng)鏈酯酰CoA從胞質(zhì)進(jìn)入線粒體的氧化，增強(qiáng)了FFA氧化作用，從而使得脂質(zhì)在外周組織的沉積降低，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。

研究資料顯示，在高糖作用下的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞模型中，AMPK可抑制細(xì)胞內(nèi)丙二酰CoA濃度的增加，從而減少細(xì)胞內(nèi)丙二酰CoA含量，其主要方式為：促使長(zhǎng)鏈脂酰CoA進(jìn)入線粒體進(jìn)行B氧化，從而以維持能量平衡。一方面降低ACC活性而誘導(dǎo)FFA氧化,抑制脂肪生成[7]；另一方面抑制肝細(xì)胞中相關(guān)的脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子-膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)。在LKB1/AMPK通路中，去乙?；窼IRT1是其通路上游調(diào)節(jié)分子，在調(diào)節(jié)肝細(xì)胞脂代謝中起重要作用，活化SIRT1由多酚類化合物RES調(diào)節(jié)[8]，從而降低外周血中血脂水平。因此，顯現(xiàn)出其在治療血脂異常、防止游離脂肪酸積聚，并促進(jìn)膽固醇外流方面的功效。此外,AMPK磷酸化抑制HMG-CoA還原酶[9]，降低膽固醇水平。

2 AMPK對(duì)炎癥反應(yīng)過程的影響

AS發(fā)生時(shí)，血漿中炎癥標(biāo)志物的增加預(yù)示著冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等血管疾病的發(fā)生。有研究表明：炎癥反應(yīng)是AS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是AS的最基本病理特征之一，曾有研究提出：炎癥反應(yīng)學(xué)說是AS的最根本的學(xué)說，沒有炎癥反應(yīng)就沒有AS的發(fā)生發(fā)展。炎癥反應(yīng)的三大基本病理環(huán)節(jié)為變質(zhì)、滲出、增生，包含在AS發(fā)病過程中，即：變質(zhì)——泡沫細(xì)胞的形成；滲出——炎細(xì)胞滲出到病變部位；增生——有粥樣壞死的地方就有肉芽組織的增生[9]。因此，當(dāng)各種危險(xiǎn)因素?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，就啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，眾多研究從減輕炎癥反應(yīng)入手防治AS。

炎癥信號(hào)通路的關(guān)鍵因子——核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）可以參與調(diào)控多種炎癥因子轉(zhuǎn)錄，研究發(fā)現(xiàn),一旦AMPK信號(hào)通路被激活，可以減輕某種誘導(dǎo)劑導(dǎo)致NF-κB的活化，從而發(fā)揮抗炎作用[10]。在AS的早期就存在炎性細(xì)胞黏附，也是AS啟動(dòng)與進(jìn)展過程中的必要步驟。研究表明，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，激活人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的AMPK通路后，通過降低內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子（ICAM）-1和血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）-1的蛋白表達(dá)，減少炎性細(xì)胞的黏附和遷移[11]；并通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物1形成，抑制單核細(xì)胞（THP－1）黏附，發(fā)揮抗炎作用[11]。

3 AMPK對(duì)AS靶細(xì)胞的影響

3.1 AMPK對(duì)靶細(xì)胞——內(nèi)皮細(xì)胞的影響 在AS發(fā)生早期，內(nèi)皮細(xì)胞在多種因素作用下（缺氧，剪應(yīng)力增大），內(nèi)皮細(xì)胞通透性升高，內(nèi)皮功能障礙。“內(nèi)皮功能失調(diào)”的概念包含幾個(gè)病理狀態(tài)，內(nèi)皮細(xì)胞的抗炎和抗凝功能的減弱，從而削減對(duì)血管生長(zhǎng)和血管重塑的調(diào)控能力。然而最重要的是削減了內(nèi)皮源性的生物活性因子的釋放（如一氧化氮、前列腺素等），因此削減了舒血管效應(yīng)[12]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，在幾乎所有病理?xiàng)l件下，都伴隨著內(nèi)皮功能紊亂以及一氧化氮（NO）含量的異常[13]。研究表明：內(nèi)皮型eNOS的活化促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO，NO具有擴(kuò)張血管效應(yīng)，能夠?qū)箖?nèi)皮功能失調(diào)時(shí)表現(xiàn)的黏附分子增加以及縮血管效應(yīng)[14-15]。在心血管系統(tǒng)中，內(nèi)皮型eNOS磷酸化eNOS的Ser1177位點(diǎn)是AMPK一個(gè)很重要的靶標(biāo)，磷酸化的eNOS與熱休克蛋白-90結(jié)合，可以增加eNOS含量，提高NO活性，從而改善內(nèi)皮功能[16]。因此，多種損傷因素作用下，活化的AMPK磷酸化可以作用于eNOS，發(fā)揮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的血管保護(hù)作用。

3.2 AMPK對(duì)靶細(xì)胞——平滑肌細(xì)胞的影響 血管的平滑肌細(xì)胞（VSMC）的增殖和遷移促進(jìn)AS的發(fā)生，平滑肌細(xì)胞的增殖活化一方面遷移到斑塊的表層，形成纖維帽；一方面增殖突變，吞噬脂類物質(zhì)形成泡沫細(xì)胞。當(dāng)VSMC在受到一次性或者局部損傷時(shí)，可以恢復(fù)血管壁正常形態(tài)和功能，但在氧自由基所致持續(xù)慢性炎癥的情況下，VSMC可以異常增殖，導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚，促進(jìn)AS發(fā)生[17]。當(dāng)AMPK被激活后，可在基因水平參與胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),通過影響細(xì)胞分裂周期，抑制血管平滑肌細(xì)胞的活化、異常增殖和遷移，達(dá)到抗AS，預(yù)防心血管疾病作用。

最近有研究顯示，在血管平滑肌細(xì)胞AMPK的活化與血管舒張效應(yīng)相關(guān)。AMPK活化后，血管內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放NO的獨(dú)立方式，誘導(dǎo)VSMC松弛、對(duì)抗抑制平滑肌收縮，使動(dòng)脈松弛[18]。AMPK對(duì)血管平滑肌有著較為直接的影響。

有報(bào)道稱：觀察大鼠主動(dòng)脈平滑肌肌肉，發(fā)現(xiàn)AICAR可以增強(qiáng)AMPK的活化，促進(jìn)前列腺素的合成，增加了能擴(kuò)張血管的效應(yīng)[19]。在血管平滑肌細(xì)胞AMPK可以通過磷酸化該通過某些上下游物質(zhì)，如IP3受體介導(dǎo)肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+釋放，從而達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，由此直接引起受損動(dòng)脈的AMPK血管擴(kuò)張效應(yīng)[20]。如果在AS發(fā)生時(shí)，增加蛋白磷酸酶2a活性，從而降低AMPK和磷蛋白磷酸化，降低AMPK活性，使得SERCA鈣泵功能受到損害，減少鈣吸收和降低血管舒張，則促進(jìn)AS發(fā)生。

3.3 AMPK與AS的中醫(yī)防治 中醫(yī)對(duì)AS的認(rèn)識(shí)是逐步深入的，AS的本質(zhì)是本虛標(biāo)實(shí)。本虛，包括氣虛、陽虛、陰虛；標(biāo)實(shí)，包括血瘀、痰濁、氣滯、寒凝等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AS病機(jī)為臟腑功能失調(diào)，則氣血津液運(yùn)行障礙。中醫(yī)將血液的高凝狀態(tài)、血栓形成、脂斑形成，舌質(zhì)青紫等視為血瘀證。研究顯示，多種活血化瘀藥具有抗動(dòng)脈硬化作用。脂質(zhì)代謝異常是導(dǎo)致AS形成的重要因素之一，中醫(yī)將高脂血癥歸屬為痰濁證。故采用化痰降脂、利水滲濕等法則治療。由于AS的本質(zhì)是本虛標(biāo)實(shí)之證，人體的基本物質(zhì)基礎(chǔ)是氣血等精微物質(zhì)，一旦其虧虛，補(bǔ)其不足十分重要。扶正補(bǔ)虛法針對(duì)臟腑虧虛之證，而多采用具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾益氣、滋養(yǎng)肝腎等作用的方藥。

AMPK是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)開啟和關(guān)閉各種代謝通道的關(guān)鍵酶，通過不同的信號(hào)參與，負(fù)責(zé)糖、脂、蛋白質(zhì)等物質(zhì)代謝，是支持機(jī)體活動(dòng)的能量來源。而中醫(yī)學(xué)所說的人體氣血等精微物質(zhì)也是機(jī)體和臟腑活動(dòng)的根本動(dòng)力。有研究表明在AS早期階段，出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞功能的障礙時(shí)，同時(shí)存在中醫(yī)氣滯血瘀證候，AMPK通路被抑制，其活性降低。當(dāng)采用活血化瘀復(fù)方干預(yù)時(shí)，不僅改善了內(nèi)皮細(xì)胞功能的障礙，而且測(cè)定AMPK活性升高。因此，從中醫(yī)學(xué)角度同樣認(rèn)識(shí)到AMPK與AS的關(guān)系密切。

綜上所述，AMPK是防治AS的重要靶點(diǎn)，目前許多研究以激活A(yù)MPK通路可阻斷AS疾病發(fā)展為研究切入點(diǎn)，通過干預(yù)脂類物質(zhì)代謝；干預(yù)炎癥反應(yīng)過程中炎癥信號(hào)通路的關(guān)鍵因子；抑制細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，并且作用于相關(guān)的靶細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞，這對(duì)于防治AS的血管保護(hù)作用具有重要意義，也為防止AS提供臨床依據(jù)。

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