于金玲

(北京軍區(qū)天津療養(yǎng)院，天津300384)

丹酚酸是從丹參中提取的一類既有咖啡?？s酚酸結(jié)構(gòu)又有新木脂素骨架的水溶性成分。丹參總酚酸是由丹參中提取的各種丹酚酸的混合物，其中以丹酚酸B 含量最高，活性最強，約占70%。丹酚酸B 作為丹參主要有效成分已經(jīng)證實具有多方面的藥理活性?，F(xiàn)就丹酚酸B 主要的藥理作用綜述如下。

1 改善缺血再灌注損傷

1.1 對心肌缺血/再灌注損傷的保護作用心肌缺血再灌注時，大量自由基產(chǎn)生，細胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強，膜流動性和通透性發(fā)生變化，導(dǎo)致電生理活動異常，誘發(fā)和促進心律失常的產(chǎn)生，心肌細胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強，致使心肌缺血區(qū)的過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)含量增多、冠脈流出液中乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、心肌組織中超氧化物歧化酶化酶(SOD)減少［1，2］。趙桂峰等［3］研究顯示，丹酚酸B 能夠提高心肌缺血/再灌注損傷大鼠心肌組織中的SOD 活力，對抗氧自由基的毒害作用，從而減輕心肌細胞損傷。

1.2 對腦缺血再灌注損傷的保護作用 當(dāng)血腦屏障損傷時，血管內(nèi)的各種成分，包括免疫球蛋白(IgG)會滲出至腦組織中，腦血管周圍IgG 的滲出多少可以反映血腦屏障的損傷程度?；|(zhì)金屬蛋白酶- 9(MMP-9)通過降解血腦屏障基底膜以及內(nèi)皮細胞之間的緊密連接，參與組織重塑以及血腦屏障的破壞，在血腦屏障損傷時可以觀察到MMP - 9 表達上調(diào)。MAPK 通路為參與血腦屏障保護作用的一條關(guān)鍵通路，它通過下調(diào)或上調(diào)MMP -9 對血腦屏障產(chǎn)生保護或損傷作用。

為觀察丹酚酸B 對腦缺血再灌注損傷大鼠血腦屏障的影響，探討其可能的作用機制，李琴［4］采用大鼠大腦中動脈阻塞(MCAO)法建立腦缺血再灌注模型，檢測給藥前后與血腦屏障功能密切相關(guān)的MMP-9 和一氧化氮合酶2(NOS2)的變化，結(jié)果顯示，丹酚酸B 明顯降低腦血管周圍IgG 的滲出，表明其有明顯的血腦屏障保護作用，提示丹酚酸B 對腦缺血再灌注損傷的保護作用可能與保護血腦屏障有關(guān)。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是內(nèi)皮細胞特異性的有絲分裂原，具有促進內(nèi)皮細胞增殖，提高血管通透性等生物學(xué)特性。Lay 等［5］的實驗研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B在體外能夠調(diào)整VEGF 和VEGF 受體水平，促進血管內(nèi)皮細胞的增殖，在體內(nèi)可提高皮膚缺血損傷后的修復(fù)和愈合。金惠民等［6］研究表明，在大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型中，丹酚酸B 顯著增加缺血再灌注后bcl-2 蛋白表達，同時顯著降低bax 蛋白的表達，提示丹酚酸B 可通過上調(diào)bcl-2 蛋白及下調(diào)bax 蛋白的表達，并恢復(fù)二者的比例，從而調(diào)節(jié)它們抗凋亡和促凋亡作用，發(fā)揮腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)保護作用。這可能是丹酚酸B 防治缺血性腦血管疾病的機制之一，通過調(diào)節(jié)它們抗凋亡和促凋亡作用來發(fā)揮腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)保護作用。

1.3 對兔肢體缺血再灌注損傷代謝酶的影響 缺血再灌注損傷(IRI)是指組織缺血后的再灌注并不能緩解組織的損傷，而是加重組織細胞的代謝障礙和結(jié)構(gòu)破壞，骨骼肌對缺血損傷非常敏感。正常肌細胞內(nèi)含豐富的乳酸脫氫酶(LDH)和血清肌酸激酶(CK)，細胞損傷早期，肌膜通透性增高，細胞內(nèi)的酶釋放入血，血清中的酶即發(fā)生相應(yīng)改變，隨著肢體損傷程度的加重，釋放入血的酶進一步增加。因而血清中這些酶的含量可作為肌細胞損傷的敏感指標(biāo)，其含量的高低可反映細胞損傷的程度。當(dāng)組織缺血時，有氧代謝途徑受阻而變?yōu)闊o氧代謝，乳酸、乳酸鹽大量增加，對細胞造成損害，細胞膜完整性破壞，鉀離子、細胞內(nèi)酶及蛋白質(zhì)外漏，血中肌酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶等升高明顯，是檢查骨骼肌損傷的重要指標(biāo)，而骨骼肌是對缺血最為敏感的組織之一。涂澤松等［7］建立兔肢體缺血再灌注損傷模型，在缺血前和再灌注4 h 抽血檢測LDH和CK，實驗結(jié)果顯示，缺血再灌注4 h 血漿中CK 和LDH 顯著增高，表明組織細胞膜完整性遭到破壞，細胞內(nèi)酶外漏，骨骼肌大量損傷。而在預(yù)先應(yīng)用高氧液和丹酚酸B 后，相對于對照組可以明顯降低CK 和LDH，證實兩者可保護細胞膜的完整，減少細胞內(nèi)酶及蛋白質(zhì)等釋放入血，減輕細胞內(nèi)外的微環(huán)境的失衡狀態(tài)，減輕組織細胞的損傷。這與病理結(jié)果中所見相對于對照組，其他組骨骼肌損傷程度較輕的情況一致，而且高氧液和丹酚酸B 存在協(xié)同作用。

2 抗纖維化

2.1 保護腎臟，抗腎纖維化在致纖維化的多種細胞因子中，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1 被認(rèn)為是最重要的致纖維化因子，TGF -β1 誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化是導(dǎo)致進展性腎小管間質(zhì)纖維化的重要環(huán)節(jié)。腎臟損傷使TGF-β1 等多種細胞因子產(chǎn)生增加，一定濃度的TGF -β1 可誘導(dǎo)腎小管上皮細胞向間質(zhì)肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化。

芮國華［8］在以TGF -β1 刺激培養(yǎng)的近端腎小管上皮細胞系(HK-2)細胞培養(yǎng)基中同時加入丹酚酸B后，無論在基因水平還是在蛋白水平，HK-2 細胞α -平滑肌肌動蛋白(α -SMA)的表達均得到明顯抑制，與此同時，HK-2 細胞E-cadherin 的表達和細胞形態(tài)的改變也得到明顯的恢復(fù)，表明丹酚酸B 能夠有效阻止TGF-β1 誘導(dǎo)的HK -2 細胞的EMT，維持正常腎小管上皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能的完整性。丹酚酸B 抗腎間質(zhì)纖維化的作用主要與其能夠有效阻止腎小管上皮細胞的轉(zhuǎn)分化相關(guān)。

陸海英等［9］通過大鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎術(shù)(UUO)建立腎間質(zhì)纖維化動物模型，觀察丹酚酸B 治療后腎間質(zhì)病理變化，結(jié)果顯示丹酚酸B 治療組明顯減輕腎小管的擴張和萎縮，減輕腎間質(zhì)的細胞增生;丹酚酸B能明顯改善大鼠的血尿素氮水平(P ＜0.05)，明顯降低腎組織的羥脯氨酸含量，提示丹酚酸B 能有效防治腎纖維化。

周娟等［10］研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B 能夠明顯改善梗阻性腎病的病理改變，減輕腎臟纖維化程度。丹酚酸B治療組與模型組相比，在造模后14 d 顯著減少了腎組織α-SMA 的表達，間質(zhì)中α-SMA 的減少尤其明顯。造模后21 d，組織中α-SMA 陽性面積雖未減少，但是可以觀察到丹酚酸B 治療組保留了許多腎小管結(jié)構(gòu)。同時，丹酚酸B 能夠顯著增加腎組織中角蛋白19 -mRNA 的表達。

2.2 抗肝損傷、肝纖維化 肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)的激活是肝纖維化形成的核心環(huán)節(jié)。轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factorβ，TGF -β)是目前研究最深入的與肝臟疾病密切相關(guān)的細胞因子，是調(diào)控肝纖維化發(fā)生發(fā)展的核心物質(zhì)。肝貯脂細胞(FSC)是一種肝臟實質(zhì)細胞，在病理條件下被激活后大量增殖，同時產(chǎn)生細胞外基質(zhì)的能力增長數(shù)十倍，因此，F(xiàn)SC 在肝纖維化形成過程中也起到了重要作用［11］。近年研究認(rèn)為［12］，肝纖維化是一種整體損傷愈合反應(yīng)，脂質(zhì)過氧化與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性改變等可導(dǎo)致肝組織微環(huán)境破壞，在HSC 活化及肝纖維化病理形成中起重要作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B 可以抑制傳一代培養(yǎng)的HSC 的增殖及膠原生成，以及抑制TGF-β 在HSC 中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［13］。另有研究表明，丹酚酸B 有良好的抗肝臟過氧化損傷作用和抑制MMP-2 活性，保護肝組織微環(huán)境，能明顯減輕肝組織炎性損傷與膠原纖維沉積，改善模型大鼠血清肝功能，降低纖維化肝組織的羥脯氨酸含量，證實了丹酚酸B 具有良好的抗肝損傷與抗肝纖維化效果［14］。

2.3 抑制淀粉樣β 蛋白的纖維形成 唐民科等［15］為觀察丹酚酸B 對淀粉樣β 蛋白的纖維形成及其細胞毒作用的影響，將不同濃度丹酚酸B 與淀粉樣β 蛋白(1 -40)在25 ℃共同孵育，于不同時間取樣品電鏡觀察纖維形成，結(jié)果丹酚酸B 10 ～100 nmol/L 可以完全抑制淀粉樣β 蛋白(1 -40)25 ℃放置30 h 的纖維形成，對淀粉樣β 蛋白(1 -40)25 ℃放置48 及100 h 的纖維形成也有明顯抑制作用，表明丹酚酸B 可抑制淀粉樣β 蛋白的老化及纖維形成。

3 對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用

3.1 抗神經(jīng)細胞凋亡 研究表明，腦缺血及再灌注可造成神經(jīng)元的死亡，在局灶性腦缺血和全腦缺血模型中，均有凋亡的發(fā)生，與神經(jīng)細胞壞死同時并存。有別于細胞壞死，凋亡是受基因調(diào)控的一種主動性細胞自我消亡過程，是遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的主要形式。在腦缺血時，細胞凋亡發(fā)生的機制為腦缺血、缺氧引起一系列損傷反應(yīng)，包括ATP 能量衰竭、興奮性氨基酸毒性、氧自由基生成增多、細胞內(nèi)鈣超載等。這些損傷反應(yīng)觸發(fā)細胞的凋亡相關(guān)分子生成，并在其綜合作用下逐步發(fā)生細胞凋亡。

趙旭等［16］為觀察丹酚酸B 對大鼠局灶性腦缺血再灌注時神經(jīng)細胞凋亡的影響及其可能的分子機制，將健康雄性Wistar 大鼠隨機分為假手術(shù)組、模型組和丹酚酸B 組;線栓法制備大腦中動脈缺血再灌注模型;分別采用原位細胞凋亡檢測技術(shù)和免疫組化方法，利用病理圖像分析系統(tǒng)測定腦組織細胞凋亡指數(shù)(AI)以及bcl-2 和bax 蛋白表達量，應(yīng)用半定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測各組大鼠腦組織bcl-2和baxmRNA 相對表達量。結(jié)果丹酚酸B 組較模型組bcl-2 表達增加，bax 表達減少，提示丹酚酸B 可通過上調(diào)bcl-2 表達及下調(diào)bax 表達，從而調(diào)節(jié)它們抗凋亡和促凋亡作用，最終減少神經(jīng)細胞凋亡。

3.2 促進神經(jīng)干細胞增殖、突起生長和分化郭國慶等［17］為揭示丹酚酸B 如何影響神經(jīng)干細胞的生長，采用MTT、流式細胞術(shù)、免疫熒光和RT -PCR 技術(shù)檢測丹酚酸B 對胎鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)干細胞增殖、突起生長和分化的作用，結(jié)果20 和40 μg/ml 丹酚酸B 對促進神經(jīng)干細胞增殖的作用相似，適量的丹酚酸B 可促進神經(jīng)干細胞增殖并形成較多的神經(jīng)干細胞球，其促增殖作用通過提高G2/S 期細胞的數(shù)量而實現(xiàn)。丹酚酸B 還可促進神經(jīng)干細胞球發(fā)出較多的突起并分化出較多的成熟神經(jīng)元，分化開始時，tau GFAP 和nestin mRNA 均有表達，但分化后的細胞與對照組比較，tau mRNA 表達增多，而GFAPmRNA 表達減少，說明外源性的丹酚酸B 具有促進神經(jīng)干細胞增殖并向神經(jīng)元分化的作用，有望成為一種獲取更多神經(jīng)干細胞和促進神經(jīng)干細胞分化的藥物。

4 減輕糖尿病動脈粥樣硬化

目前糖尿病動脈粥樣硬化的患病率顯著增多，已經(jīng)成為糖尿病發(fā)病率和致死率最高、危害最大的慢性并發(fā)癥。鮑麗穎等［18］通過觀察丹酚酸B 對鏈脲霉素(STZ)聯(lián)合高脂飼養(yǎng)ApoE- / -小鼠主動脈Bcl-2 和Bax 蛋白表達的影響，探討丹酚酸B 防治糖尿病動脈粥樣硬化的作用機制。結(jié)果表明丹酚酸B 能上調(diào)Bcl-2蛋白表達以及下調(diào)Bax 蛋白表達，并恢復(fù)二者比值，可能是丹酚酸B 防治糖尿病動脈粥樣硬化的作用機制之一。

顧立彥等［19］率先選用中藥單體丹酚酸B 進行ApoE 小鼠糖尿病動脈粥樣硬化的研究。該項研究經(jīng)病理學(xué)觀察及計算機圖像分析顯示，ApoE 基因敲除小鼠在腹腔注射STZ 誘導(dǎo)的前提下給予高脂飼料，短期內(nèi)形成與人類2 型糖尿病類似的糖尿病動脈粥樣硬化模型，其動脈壁上可見到明顯的動脈粥樣硬化病變，給予丹酚酸B 則可減輕其動脈粥樣硬化病變程度，維持血管壁彈性并顯著縮小動脈粥樣硬化斑塊面積，且通過與洛伐他汀組對比無差異性，提示丹酚酸B 具有減輕糖尿病動脈粥樣硬化作用。其機制可能與其調(diào)脂、抗氧化、保護血管內(nèi)皮等作用有關(guān)。

5 其他

5.1 抗衰老 線粒體DNA 易受到氧化自由基產(chǎn)物的攻擊，產(chǎn)生大量的突變，產(chǎn)生缺陷DNA，肌體可能通過代謝反饋機制增加細胞和線粒體的含量進行代償。高輝等［20］為研究丹酚酸B 的抗衰老作用及作用機制，將30 只2 月齡小鼠隨機分為青年組、模型組及丹酚酸B組，皮下注射D-半乳糖造成衰老模型，同時丹酚酸B組每日腹腔注射丹酚酸B 22.5 mg/kg，6 周后進行跳臺和水迷宮實驗，并處死小鼠檢查腦組織SOD、MDA及線粒體DNA。結(jié)果丹酚酸B 組小鼠跳臺和水迷宮實驗成績均明顯優(yōu)于模型組，腦組織SOD 活力提高、MDA 的含量降低，線粒體DNA 的量顯著降低，表明丹酚酸B 具有抗衰老作用，推測可能是通過抗氧化及影響線粒體DNA 而發(fā)揮作用的。丹酚酸B 處理組與衰老模型組比較，腦細胞mtDNA 相對含量明顯降低，提示丹酚酸B 具有保護腦細胞mtDNA 的作用。而丹酚酸B 抑制mtDNA 含量的增加可能也與其抗氧化作用有關(guān)。丹酚酸B 可能通過清除衰老過程中不斷增加的自由基和抑制腦組織mtDNA 含量增加，抑制腦組織脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，延緩衰老引起的腦組織生理生化功能的改變，從而改善衰老所致的學(xué)習(xí)記憶功能障礙。

5.2 內(nèi)皮細胞保護功能 血管內(nèi)皮細胞(VEC)為襯貼于心血管內(nèi)腔面的單層扁平細胞，是血管壁與血液之間的分界屏障細胞。目前，人們認(rèn)為VEC 的生物學(xué)功能除作為屏障外，還是高度活躍的代謝庫，具有一定的抗栓功能，能合成多種血管活性物質(zhì)，在血管舒縮、凝血與抗凝、血液的流動性等多方面有不可替代的調(diào)節(jié)作用。VEC 的損傷和功能異常與多種疾病的發(fā)生相關(guān)或為始動環(huán)節(jié)，尤其在心腦血管性疾病發(fā)病過程中起到重要作用［21］。Zhou 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B 可通過影響NF-kappaB 和ERK -AP -1 通路而降低由TNF-α 介導(dǎo)的HUVEC 表面的PAI -1 的表達。從分子水平上進一步探求了丹參對VEC 抗凝作用影響的機制。實驗研究表明丹酚酸B 預(yù)處理可抑制大鼠心肌缺血再灌注損傷過程中的鈣離子超載，減少內(nèi)皮素(ET)及TNF - α 的釋放、改善血栓素/前列環(huán)素(TXA2/PGI2)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)、降低缺氧/復(fù)氧損傷后內(nèi)皮細胞細胞間黏附分子的表達，起到保護內(nèi)皮細胞的作用，同時對脂質(zhì)氧化、巨噬細胞向內(nèi)皮下遷移起到一定的抵抗作用。

5.3 血管舒張作用 丹參水提物還可以增加人臍靜脈內(nèi)皮細胞NO 合成酶啟動子的活性，上調(diào)內(nèi)皮細胞中NO 合成酶的mRNA 和蛋白水平［23］。而丹酚酸B對于豬冠狀動脈平滑肌細胞的作用則不涉及對NO 合成酶功能的影響，而是通過鳥苷酸環(huán)化酶的作用激活了細胞膜上離子通道的開放實現(xiàn)的［24］。這可能是由于丹參水提物對于不同細胞類型具有不同的作用引起的。

5.4 抗腫瘤作用 程鐸等［25］研究發(fā)現(xiàn)，用紅色熒光量子點(QDs)與丹參中的水溶性成分丹酚酸B 進行了連接，通過QDs 的熒光示蹤，發(fā)現(xiàn)丹酚酸B 可結(jié)合到肺腺癌細胞(SPCA-1)和肝癌細胞(7721)上，并可進入細胞內(nèi)部。在此結(jié)果的提示下，進行細胞增殖抑制實驗，進一步發(fā)現(xiàn)丹酚酸B 對上述兩種細胞有增殖抑制作用。實驗表明，丹酚酸B 對這兩種腫瘤細胞可能有多個作用靶點。Hao Y B 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，在體外用丹酚酸B 處理后，頭頸部鱗癌細胞(HNSCC)的生長和增殖受到明顯抑制。并在體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B能顯著抑制接種于裸鼠體內(nèi)的頭頸部鱗癌組織，其機制可能與抑制COX-2、前列腺素E2 的表達有關(guān)。

5.5 增強成骨作用，促進生物陶瓷和骨之間表面的黏合 丹酚酸B 通過刺激成骨細胞的堿性磷酸(酯)酶(ALP)活性和減少破骨細胞的數(shù)目及縮小細胞來防止骨成分丟失［27］。低劑量的丹酚酸B 通過刺激成骨細胞總的代謝活性和ALP 活性來改善骨愈合，原兒茶醛劑量依賴性抑制骨髓細胞數(shù)量，丹參酮ⅡA 通過抑制破骨細胞的分化和活性而減少骨成分吸收［28，29］。

丹酚酸B 作為丹參主要有效成分已經(jīng)證實具有多方面的藥理活性，但其生物利用度，在大鼠體內(nèi)生物利用度為2.3%［30］，限制了其臨床應(yīng)用，如何提高其生物利用度，具有理論和實際意義。

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