高學(xué)民 龔連喜 趙丹丹 陳冬

下呼吸道細(xì)菌感染是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)急性加重的重要因素，抗感染治療是COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructed pulmonary disease，AECOPD)治療的重要措施之一。但隨著抗生素、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用增加，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，治療日趨困難。鮑曼不動(dòng)桿菌是引起AECOPD的主要細(xì)菌，且耐藥性較高［1］。研究顯示，延長美羅培南給藥時(shí)間可以提高其抗菌效應(yīng)［2］。本研究對(duì)感染鮑曼不動(dòng)桿菌且住危重醫(yī)學(xué)科病房(ICU)的AECOPD患者實(shí)施美羅培南持續(xù)輸注和間斷輸注治療，比較兩種給藥模式的臨床療效，以期找到優(yōu)化美羅培南治療AECOPD的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年12月至2011年6月在河北省唐山市協(xié)和醫(yī)院ICU住院、年齡58～90歲已確診為AECOPD的63例患者。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合病例均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)2007年制定的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有以下3種癥狀中任意1種或1種以上，即AECOPD:(1)氣促加重;(2)痰量增加;(3)痰變膿性。剔除標(biāo)準(zhǔn)包括:再次痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)為其他病原體者;研究期間因任何原因不能完成療程者;確診AECOPD 24 h內(nèi)死亡者;研究期間無因不良反應(yīng)停藥者。

1.3 治療過程中應(yīng)用機(jī)械通氣指征 (1)氣促，呼吸困難，呼吸頻率(RR)＞35次/min，神志轉(zhuǎn)為嗜睡或淺昏迷;(2)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)＜50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或(和)二氧化碳分壓(PaCO2)＞60 mm Hg;(3)酸血癥，動(dòng)脈血pH＜7.25。

1.4 致病菌的檢查 對(duì)痰標(biāo)本用0.9%氯化鈉溶液沖洗表面3次后作革蘭氏染色，如每一低倍視野內(nèi)中性粒細(xì)胞或膿細(xì)胞數(shù)＞25個(gè)，且上皮細(xì)胞數(shù)＜10個(gè)，則視為合格標(biāo)本。培養(yǎng)2次確認(rèn)均為鮑曼不動(dòng)桿菌，且對(duì)美羅培南敏感(采用紙片擴(kuò)散法藥敏試驗(yàn)，結(jié)果判斷按照美國國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)1999年制定的標(biāo)準(zhǔn))。排除對(duì)美羅培南過敏者。

1.5 分組及用藥 用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為持續(xù)輸注組(試驗(yàn)組)及間斷輸注組(對(duì)照組)。試驗(yàn)組:將1 g美羅培南(深圳市海濱制藥有限公司生產(chǎn)，0.5 g/瓶，生產(chǎn)批號(hào):090614173)用60 ml 0.9%氯化鈉溶液溶解，微注泵6 h輸注，每6小時(shí)1次。對(duì)照組:將1 g美羅培南用100 ml 0.9%氯化鈉溶液溶解，靜脈輸注30 min，每6小時(shí)1次。根據(jù)2005年美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)制訂指南建議用藥療程14 d。

1.6 觀察指標(biāo) 用藥前記錄患者急性生量和慢性健康Ⅱ(APACHEⅡ評(píng)分)，全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)評(píng)分。對(duì)應(yīng)用機(jī)械通氣者每日評(píng)估氣道分泌物，呼吸功能，符合脫機(jī)指征:(1)自主呼吸頻率 ＜30次/min;(2)最大吸氣負(fù)壓(MIP)＞1.960 kPa;(3)通氣量 ＜10 L/min;(4)PaO2＞40.00 kPa;(5)淺快呼吸指數(shù)(f/Vt)＜100，進(jìn)行自主呼吸實(shí)驗(yàn)(即停機(jī)后T管試驗(yàn)0.5～1.0 h，無呼吸窘迫等臨床表現(xiàn))，成功后即脫機(jī)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本試驗(yàn)共納入患者63例，完成63例。2組用藥前APACHEⅡ、SIRS評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);2組性別比例、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1、2。

表1 2組性別比較 例

表2 2組可比性比較±s

表2 2組可比性比較±s

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2.2 臨床療效 試驗(yàn)組應(yīng)用機(jī)械通氣比例(13/35)較對(duì)照組(18/28)低，試驗(yàn)組機(jī)械通氣時(shí)間及住ICU時(shí)間分別為(3±6)d和(6±7)d均少于對(duì)照組(8±7)d和(12±8)d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為2.99996和3.1253，P＜0.05);試驗(yàn)組病死率17.1(6/35)較對(duì)照組39.3%(11/28)低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.8710，P＜0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 試驗(yàn)期間2組共發(fā)生不良反應(yīng)12例，分別為局部皮疹(試驗(yàn)組2例，對(duì)照組3例)，肝功能輕度變化(試驗(yàn)組1例，對(duì)照組2例)，肌酐輕度升高(2組各1例)，停藥后均很快恢復(fù)。未發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng);無過敏性休克。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.4%(4/35)。對(duì)照組為28.6%(8/28)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.965，P＞0.05)。

3 討論

2004年ATS/ERS制定的COPD治療指南中指出，AECOPD是指在原有癥狀的基礎(chǔ)上出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽和(或)咳痰的加重，超過了每天病情變化的范圍，需要治療上的改變。國內(nèi)外指南和大量的臨床研究文獻(xiàn)均提到，引起COPD急性加重的主要原因是細(xì)菌感染［3］。盡管有各種抗生素的廣泛應(yīng)用，感染仍是死亡的主要原因。COPD患者多為高齡，存在免疫力低下、長期反復(fù)使用抗生素和激素等情況，細(xì)菌耐藥情況較一般感染嚴(yán)重。AECOPD感染多為革蘭氏染色陰性桿菌，而鮑曼不動(dòng)桿菌占有重要地位，鮑曼不動(dòng)桿菌發(fā)生多重耐藥可達(dá)59.2%［4］，治療困難，病死率高。氣道炎癥隨細(xì)菌負(fù)荷增加而增加，細(xì)菌是AECOPD患者氣道黏液高分泌和氣道炎癥的獨(dú)立的刺激因素［5］。因此，合理選擇高效低毒的抗生素是改善預(yù)后，降低病死率的關(guān)鍵。對(duì)治療效果不佳、發(fā)生呼吸衰竭患者，應(yīng)當(dāng)使用有創(chuàng)性機(jī)械通氣治療，以保證痰液引流和通氣的穩(wěn)定性［6］。研究表明，COPD反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致患者肺功能發(fā)生不可逆的下降，降低發(fā)作次數(shù)及縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間可預(yù)防COPD疾病的進(jìn)展［7］。所以，快速而有效地控制其感染發(fā)作期是治療COPD的關(guān)鍵所在。持續(xù)靜脈輸注的療效優(yōu)于多次給藥，這在難治性病原體所致感染的治療中表現(xiàn)得尤為突出，是目前臨床上最佳的給藥方案。持續(xù)輸注美羅培南安全性好，只有少許輕微不良反應(yīng)。本研究中，持續(xù)輸注組患者應(yīng)用機(jī)械通氣比例少于對(duì)照組，而且機(jī)械通氣患者的機(jī)械通氣時(shí)間亦較對(duì)照組為短(P＜0.05)，2組病死率比較也表現(xiàn)為持續(xù)輸注組低于對(duì)照組(P＜0.05)，說明應(yīng)用美羅培南治療ICU內(nèi)AECOPD患者鮑曼不動(dòng)桿菌感染的療效持續(xù)輸注較間斷輸注更好;持續(xù)輸注不但減少機(jī)械通氣比例及機(jī)械通氣時(shí)間，并且減少病死率。美羅培南為時(shí)間依賴性抗菌藥物，評(píng)價(jià)其療效的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)指標(biāo)為體內(nèi)抗菌藥物血藥濃度大于最低抑菌濃度(MIC)的時(shí)間 (T＞MIC)，而延長輸注時(shí)間是增加T＞MIC的有效手段之一。本研究未測(cè)定治療前后鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值，故不清楚美羅培南持續(xù)靜脈輸注是否影響細(xì)菌耐藥性;也不清楚對(duì)患者氣道細(xì)菌定植情況有無影響?？傊?，此研究結(jié)果顯示對(duì)ICU內(nèi)AECOPD患者鮑曼不動(dòng)桿菌感染，美羅培南持續(xù)靜脈輸注是一較好的選擇。

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