彭經(jīng)緯 王敏

支氣管哮喘（bronchial asthma），簡稱哮喘，是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、肥大細胞等）及其細胞因子參與的慢性炎癥性疾病。最新的研究發(fā)現(xiàn)，Th17細胞在誘導氣道慢性炎癥方面發(fā)揮了重要作用。Th17細胞的分化、增殖與IL-6水平升高有關，IL-6可促進Th17細胞分化、增殖而參與炎性損傷過程，加重氣道炎癥反應。

1 IL-6的生物學效應

1.1 IL-6的來源、受體分布及信號轉(zhuǎn)導

IL-6 是由淋巴細胞、單核巨噬細胞激活后合成和分泌的，骨髓細胞和部分腫瘤細胞也可以產(chǎn)生。人IL-6分子由212個氨基酸殘基組成，包括28個氨基酸殘基的信號序列，成熟IL-6為184氨基酸殘基，分子量26kDa。IL-6分子由4個α螺旋和C端(175～181位氨基酸)受體結(jié)合點所組成，其中179位精氨酸殘基對于與受體的結(jié)合非常重要。分子中糖基對生物學活性功能并非必需，N端23個氨基酸殘基雖不直接與IL-6生物學活性有關，但對整個IL-6分子組成起穩(wěn)定作用。人IL-6氨基酸序列與小鼠IL-6有42%同源性，人的IL-6對小鼠某些細胞有刺激作用。IL-6與G-CSF和IFN-β有較高同源性，對骨髓造血細胞和髓樣白血病細胞的某些作用也有相似之處。IL-6受體IL-6R 由IL-6結(jié)合受體蛋白(IL-6 binding receptor protein)和信號轉(zhuǎn)導蛋白(signal-transducing protein)gp130組成，習慣上稱前者為IL-6R。人IL-6R由468個氨基酸組成,切除N端19個氨基酸殘基后的成熟分子有449氨基酸，胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)分別為339、28和82個氨基酸,分子量為80kDa,6個N糖基化位點。胞膜外區(qū)由一個Ig樣區(qū)(C2，約100氨基酸)、2個Ⅲ型纖維結(jié)合蛋白結(jié)構(各含100氨基酸)及1個細胞因子受體的同源區(qū)所組成，后者含4個保守的Cys和一個WSXWS結(jié)構。單獨IL-6R與IL-6結(jié)合為低親和力。IL-6R主要表達于肝細胞，在幾種粒細胞中也有表達。gp130分子是分子量為130kD的糖蛋白，共有14個潛在N-糖基化位點，胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)分別有597、22和277個氨基酸。胞膜外區(qū)有1個IgC2區(qū)，6個Ⅲ型纖維結(jié)合蛋白的結(jié)構,其中第二個和第三個結(jié)構區(qū)之間有4個保守的Cys和WSXWS結(jié)構的區(qū)域,形成1個細胞因子受體家族結(jié)構特征的結(jié)構域。IL-6與IL-6R結(jié)合后使IL-6R的構象發(fā)生變化并迅速與兩個gp130分子結(jié)合，使之發(fā)生同二聚體化，導致細胞漿內(nèi)JAK激酶的活化，通過JAK-STAT信號傳遞系統(tǒng)發(fā)揮其生物學效應[1-2]。

1.2 IL-6的生物學作用

IL-6 是一個多活性的細胞因子，行使多種生物學功能。(1)刺激細胞生長:IL-6可促進多種細胞的增殖，如B淋巴細胞雜交瘤、漿細胞瘤、EBV轉(zhuǎn)化的B細胞、T細胞、PMA和IL-4刺激的胸腺細胞、造血干細胞、角朊細胞和腎小球系膜細胞。(2)促進細胞分化:如B細胞分化和Ig的分泌，CTL分化，協(xié)同IL-2增強CTL中穿孔素基因的表達，并增加T細胞IL-2產(chǎn)生和IL-2R表達，誘導巨噬細胞、神經(jīng)細胞和NK細胞分化。協(xié)同IL-3促進干細胞分化和巨核細胞的成熟。明顯促進小鼠骨髓移植后免疫功能的重建。(3)加速肝細胞急性期蛋白(acute phase protein)的合成。(4)抑制M1髓樣白血病細胞系的生長,促進其成熟和分化；抑制黑素瘤、乳腺癌細胞生長。（5）調(diào)節(jié)Th1/Th2、Th17/Treg介導的免疫應答平衡。IL-6可通過對巨噬細胞的抑制作用而抑制Th1、Treg細胞的分化，促進Th2、Th17細胞的分化[3-4]。

2 IL-6與哮喘

現(xiàn)在對哮喘的研究發(fā)現(xiàn)，其免疫學發(fā)病機制不僅與Th1/Th2細胞功能失衡密切相關，還與Th17細胞有著重要關系。Th17細胞是近年來哮喘免疫學發(fā)病機制研究中的又一重要發(fā)現(xiàn)，它可以高水平分泌IL-17，故被命名為Th17細胞[3]，并被證實在誘導慢性炎癥方面發(fā)揮了重要作用。Th17細胞可以促進支氣管纖維母細胞、上皮細胞和平滑肌細胞的活化，使這些細胞高表達IL-6等因子，促使中性粒細胞在氣道局部浸潤增殖，加重氣道炎癥反應[6]。研究發(fā)現(xiàn)[7]，外周血Th17細胞表達增高存在于中重度哮喘患者中，而在間歇輕度哮喘患者中沒有增加。而誘導Th17分化的關鍵細胞因子是IL-6，這說明IL-6水平的升高在哮喘的發(fā)病機制中起著重要作用。有研究顯示，支氣管哮喘患者IL-6等炎癥因子的水平與患者的癥狀及肺功能密切相關。哮喘急性發(fā)作期血清IL-6水平明顯升高,而且發(fā)作期IL-6水平明顯高于緩解期,IL-6降低與吸煙者對肺部感染的易感性有關。由于IL-6的血清水平隨著感染控制而降低,因而IL-6水平升高可作為支氣管哮喘急性發(fā)作的指標之一[8-9]。輕-中度發(fā)作的哮喘患者誘導痰液IL-6水平也明顯升高[10]。

2.1 動物實驗 下調(diào)呼吸道IL-6的表達，在治療哮喘動物的實驗中取得了良好的效果。劉艷明等[11-12]研究表明，用布地奈德早期干預哮喘小鼠可以抑制其呼吸道IL-6的表達，這說明IL-6有加重氣道炎癥的作用。

2.2 臨床研究 除了動物實驗之外，臨床研究也取得了一些成果。IL-6在調(diào)節(jié)免疫和炎性反應中起重要作用,通過促進Th17細胞而抑制Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細胞分化、增殖,維持效應性T淋巴細胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細胞平衡。吸入丙酸氟替卡松能增加哮喘患兒外周血單個核細胞中CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)T淋巴細胞數(shù)量,其機制與降低血漿IL-6水平有關[13]。吸入糖皮質(zhì)激素是治療兒童支氣管哮喘的重要手段，其治療作用與下調(diào)血清中IL-6、IL-8和TNF-α水平有關。陳華佳等[14]研究表明，吸入糖皮質(zhì)激素治療3個月后哮喘患兒血清中IL-6、IL-8和TNF-α濃度與治療前比較下降（P值均〈0.05）；治療6個月和12個月后哮喘患兒血清中IL-6、IL-8和TNF-α濃度顯著低于治療前（P值均〈0.01）。國外研究發(fā)現(xiàn)[15]，一些呼吸道病毒可以通過其雙鏈RNA的復制，抑制Foxp3+Tcell/IL-10，從而誘導IL-6表達增加以促進哮喘的發(fā)展。在嚴重的病毒性感染中，IL-6有可能成為阻礙哮喘進一步發(fā)展的作用靶點。有人用壬基酚誘導支氣管上皮細胞發(fā)生凋亡，通過Fas介導的途徑刺激支氣管上皮細胞分泌IL-6 and IL-8,兩者可起到協(xié)同作用促使支氣管平滑肌組織增生[16]。

3 結(jié)語

綜上所述，IL-6是一種對哮喘的發(fā)展有著重要影響的細胞因子,通過促進Th17細胞分化與增殖，參與炎性損傷過程，并產(chǎn)生多方面的生物學作用。但目前IL-6在哮喘氣道炎性損傷過程中的具體作用仍需進一步探討,其機制也有待進一步研究。

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