俞麗麗，肖鳳蓮，曾婷婷，彭珠蕓，胡翠芳，余欣梅，普小蕓，王全民，李 力，胡章雪，鄭英如

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所婦產(chǎn)科，重慶 400042)

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnacy，ICP) 是妊娠期特有的疾病，以瘙癢、黃疸為主要癥狀，伴有甘膽酸或總膽汁酸升高、肝酶升高、膽紅素升高等生化指標(biāo)異常。ICP患者的預(yù)后良好，但易導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎、死產(chǎn)，使圍產(chǎn)兒病死率和死亡率大大增高。大多數(shù)ICP發(fā)生在妊娠晚期，在妊娠28周前即妊娠早中期發(fā)生的ICP并不多見，對(duì)早發(fā)型ICP的發(fā)病特點(diǎn)及預(yù)后判斷目前報(bào)道并不多。本研究對(duì)本院4年來收治的10例早發(fā)型ICP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在總結(jié)早發(fā)型ICP患者的發(fā)病特點(diǎn)，有助于臨床治療及預(yù)后判斷。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2007年1月至2011年3月在本院產(chǎn)科病房收治的早發(fā)型ICP病例共12例，占同期產(chǎn)科住院患者ICP總數(shù)的6.7%，隨訪成功10例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除皮膚病引起的瘙癢和其他肝臟疾病引起的肝功能異常。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 10例ICP患者年齡20～38歲。初產(chǎn)婦8例，經(jīng)產(chǎn)婦2例。2例經(jīng)產(chǎn)婦均有ICP患病史，其中1例有死胎史者2次，1例早產(chǎn)史，無新生兒死亡史。其中1例于孕30周因瘙癢嚴(yán)重影響睡眠，且擔(dān)心早產(chǎn)兒并發(fā)癥而放棄治療，要求引產(chǎn)。

2.2發(fā)病癥狀和體征

2.2.1發(fā)病孕周 發(fā)病孕周10～28周，早期妊娠(孕12周以前)發(fā)病有1例，最早于孕10周時(shí)出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀。

2.2.2發(fā)病癥狀和體征 10例患者以皮膚瘙癢為首發(fā)癥狀，其中8例合并轉(zhuǎn)氨酶升高，1例合并黃疸，2例先出現(xiàn)皮膚瘙癢，甘膽酸及總膽汁酸升高，在晚期再出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。皮膚瘙癢的部位以四肢為重。其中四肢皮膚有明顯皮膚抓痕，瘙癢嚴(yán)重影響睡眠1例。

2.3早發(fā)型ICP患者治療措施及治療前后生化指標(biāo)

2.3.1早發(fā)型ICP患者的中西醫(yī)結(jié)合綜合治療 對(duì)于ICP的患者常規(guī)采用中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方法：思美泰1～2 g靜脈滴注降膽酸(對(duì)于重癥者可以聯(lián)合應(yīng)用熊去氧膽酸片，每天8～10 mg/kg)、肝得健20 mL靜脈滴注保肝、丹參(丹參注射液10 mL，靜脈滴注或復(fù)方丹參片，2片，口服，每日3次)和低分子右旋糖酐500 mL靜脈滴注改善胎盤微循環(huán)、氨基酸或清蛋白營養(yǎng)支持治療，同時(shí)孕齡達(dá)孕28周的孕婦每天進(jìn)行胎心監(jiān)護(hù)，如有宮縮，予以安寶(鹽酸利托君片或針劑)抑制宮縮；如有早產(chǎn)傾向，予以地塞米松(6 mg，肌肉注射，每天2次，共2 d；最多使用兩個(gè)療程)促胎肺成熟；并根據(jù)充分的醫(yī)患溝通以及病情的發(fā)展適時(shí)終止妊娠。住院治療次數(shù)最少1次，最多3次，1次住院治療天數(shù)最短7 d，最長64 d。門診治療主要是采用思美泰聯(lián)合肝得健口服或者熊去氧膽酸片聯(lián)合肝得健口服。

2.3.2早發(fā)型ICP患者治療前后的生化指標(biāo) 早發(fā)型ICP患者的生化指標(biāo)一般表現(xiàn)為血清甘膽酸、總膽汁酸升高以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。第1次檢查生化指標(biāo)中甘膽酸大于或等于10 μg/mL 1例，≥20 μg/mL 3例，≥40 μg/mL 6例；總膽汁酸≥10 μmol/L 5例，≥20 μmol/L 2例，≥40 μmol/L 2例，≥80 μmol/L 1例；谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于或等于正常值1例，≥100 U/L 2例，≥200 U/L 3例，≥300 U/L 2例，正常2例；直接膽紅素輕度升高5例。終止妊娠前檢查生化指標(biāo)中甘膽酸大于或等于20 μg/mL 3例，≥40 μg/mL3例；總膽汁酸大于或等于10 μmol/L 1例，≥20 μmol/L 2例；≥40 μmol/L 2例，≥80 μmol/L 1例；谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于或等于正常值2例，≥100 U/L 3例，正常1例；直接膽紅素?zé)o1例增高。3例在外院分娩無終止妊娠前生化指標(biāo)。1例在外院引產(chǎn)。

2.4早發(fā)型ICP患者終止妊娠時(shí)機(jī)的選擇及圍產(chǎn)兒結(jié)局 終止妊娠孕周33～37周，其中2例33～33+6周，1例34～34+6周，1例35～35+6周，3例36～36+6周，2例37周以后；1例于孕30周引產(chǎn)。終止妊娠的方式均采用剖宮產(chǎn)。發(fā)生早產(chǎn)1例；先兆早產(chǎn)5例；羊水分度Ⅰ度2例；Ⅱ度1例；Ⅲ度1例；羊水清亮2例。無1例胎兒窘迫和新生兒窒息。隨訪最長3年，最短3個(gè)月，無1例圍生兒死亡，無腦癱及智障發(fā)生。1例在本院治療一療程后，在外院因胎心監(jiān)護(hù)變異差于孕34周終止妊娠，新生兒體質(zhì)量僅1 600 g；1例孕33周因早產(chǎn)終止妊娠，新生兒體質(zhì)量2 430 g；其余新生兒體質(zhì)量均大于或等于2 500 g。女嬰3名，男嬰6名。

3 討 論

3.1ICP的發(fā)生時(shí)間 ICP的定義是妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，臨床上以皮膚瘙癢和黃疸為特征。本組中最早發(fā)生在妊娠早期(孕10周左右)，文獻(xiàn)報(bào)道最早為孕7周[1]。因此，建議對(duì)于ICP的定義做適當(dāng)?shù)男薷摹?/p>

3.2早發(fā)型ICP患者的臨床表現(xiàn)特點(diǎn) 由總結(jié)的資料可看出，瘙癢是早發(fā)型ICP顯著的而且是首先出現(xiàn)的癥狀，瘙癢可能由于母體異常增高的膽鹽沉積于皮膚內(nèi)刺激神經(jīng)末梢所引起，也可能由于膽鹽積聚引起肝細(xì)胞釋放致癢物質(zhì)所致。手掌和腳掌是瘙癢的最先發(fā)生的部位，多數(shù)表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢、以四肢為重。全身檢查時(shí)除了可見散在抓痕外，無其他皮損表現(xiàn)。瘙癢程度各有不同，可以從偶爾的局部瘙癢到嚴(yán)重的全身瘙癢，影響睡眠。瘙癢往往是患者就診的主要原因，也是早期發(fā)現(xiàn)ICP的重要臨床表現(xiàn)，應(yīng)引起產(chǎn)科醫(yī)生的高度重視。但需注意的有些經(jīng)產(chǎn)婦瘙癢癥狀并不嚴(yán)重，但甘廣膽酸及總膽汁酸值卻很高，因此不能單憑其瘙癢的嚴(yán)重程度來判斷疾病的嚴(yán)重程度。本組早發(fā)型ICP患者黃疸發(fā)生并不常見，可能與本研究及時(shí)積極地治療有關(guān)。先兆早產(chǎn)的癥狀在早發(fā)型ICP患者中發(fā)生率高，而針對(duì)合并先兆早產(chǎn)的ICP患者尤其要關(guān)注，即使是生理性宮縮都可能導(dǎo)致胎兒窘迫甚至胎死宮內(nèi)，因此需用宮縮抑制藥物預(yù)防宮縮的發(fā)生，同時(shí)應(yīng)密切地胎兒監(jiān)護(hù)。

3.3中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療的意義 ICP最常規(guī)的治療方案是降膽酸、降轉(zhuǎn)氨酶保肝治療。盡管國外文獻(xiàn)報(bào)道熊去氧膽酸(優(yōu)思弗膠囊)是ICP首選的治療藥物[2-3]，但因?yàn)樵谒幬镎f明書上特別指出妊娠前3個(gè)月不服用該藥，而思美泰的藥物說明書上指出妊娠期和哺乳期均可應(yīng)用，所以治療ICP的首選藥物為思美泰。思美泰即有降膽酸的作用又有降轉(zhuǎn)氨酶的作用，而且在早孕期可以使用。思美泰用藥劑量一般為1 g/d，對(duì)于甘膽酸大于或等于40 μg/mL或總膽汁酸大于或等于20 μmol/L的孕婦思美泰劑量增加至2 g/d。對(duì)于孕晚期思美泰降膽酸效果不佳時(shí)我們加用熊去氧膽酸片聯(lián)合降膽酸。降轉(zhuǎn)氨酶的藥物使用的是肝得健(多烯磷脂酰膽堿，商品名易善復(fù))，該藥降轉(zhuǎn)氨酶效果好，并可在早孕期使用。需注意的是靜脈滴注只能用5%葡萄糖注射液配制，不能用生理鹽水配制，因此，如果合并糖尿病的孕婦，可用口服制劑(易善復(fù)膠囊2粒，口服，每天3次)或改用阿拓莫蘭(還原型谷胱甘肽)。

近來，學(xué)者們認(rèn)為孕婦體內(nèi)凝血與抗凝血系統(tǒng)的平衡破壞可使其微循環(huán)及胎盤血栓形成，最終導(dǎo)致多種疾病發(fā)生，如動(dòng)靜脈血栓、子癇前期、胎盤早剝、彌散性血管內(nèi)凝血、肝內(nèi)膽汁淤積綜合征、胎兒生長受限、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等?；诖死碚?，對(duì)于ICP患者在予以降膽酸及保肝治療的基本治療外，同時(shí)加用了丹參、低分子右旋糖酐以及低分子肝素治療。

丹參為唇形科植物丹參的根，有活血祛瘀、涼血消癰、養(yǎng)血安神之功效。丹參可通過作用于多種凝血因子而起到抗凝，促纖溶，降低血小板黏附及聚集的功能。杜雪寒等[4]以ICP 患者血清與臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)模擬ICP的胎兒宮內(nèi)環(huán)境，并以不同含量的丹參注射液進(jìn)行干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)丹參注射液對(duì)ICP患者血清刺激后的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，其保護(hù)作用可能與增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子的分泌促使胎盤血管生發(fā)和增強(qiáng)血管通透性，改善胎盤血流灌注，從而改善圍生兒預(yù)后有關(guān)。低分子右旋糖酐是目前臨床療效肯定、

最常使用的降低血液黏稠度的安全藥物。通過擴(kuò)容、解聚紅細(xì)胞和血小板、改善微循環(huán)達(dá)到降低血黏稠度的效果。低分子肝素具有抗凝、抗血小板凝聚、抗胎盤絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡。褚紅女和黃荷鳳[5]研究報(bào)道，肝素可有效治療ICP患者以及妊娠中晚期臍動(dòng)脈血流S/D比值異常升高患者[6]。

因?yàn)?0%的死胎發(fā)生于妊娠35周后，95%的死胎、死產(chǎn)突然發(fā)生于先兆早產(chǎn)、偶然宮縮或臨產(chǎn)初期[7]，因此密切的胎兒監(jiān)護(hù)，積極地預(yù)防宮縮的發(fā)生以及有效地抑制宮縮尤為重要。因早發(fā)型ICP患者均屬于重度ICP，由于重度ICP的胎兒常不能耐受宮縮時(shí)的缺氧環(huán)境，為防止胎兒突然的意外死亡，一般在妊娠35～36周可考慮擇期剖宮產(chǎn)終止妊娠。

另外，營養(yǎng)支持治療也同樣關(guān)鍵，一般重度ICP患者早產(chǎn)幾率大，營養(yǎng)支持治療可促進(jìn)胎兒的生長發(fā)育，增加胎兒體重，改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。在降膽酸保肝治療過程中常規(guī)予以每日氨基酸營養(yǎng)治療，對(duì)于低蛋白血癥的患者予以補(bǔ)充人血清蛋白，經(jīng)過本研究的綜合治療，新生兒體質(zhì)量在2 430～3 360 g。

3.4早發(fā)型ICP患者的圍產(chǎn)兒結(jié)局 早產(chǎn)、羊水胎糞污染、圍生兒死亡仍然是ICP對(duì)胎兒的主要危害。近來有新生兒膽汁性肺炎的文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]。在本組中無1例胎兒窘迫及新生兒窒息及圍生兒死亡發(fā)生，隨訪3年期間無腦癱及智障等并發(fā)癥的發(fā)生。

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