李馨欣，董武松，楊俊

(三峽大學(xué)心血管病研究所三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北宜昌443000)

·綜述·

抗血小板藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的研究進(jìn)展

李馨欣，董武松，楊俊*

(三峽大學(xué)心血管病研究所三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北宜昌443000)

目前阿司匹林聯(lián)合第一代P2Y12拮抗劑(氯吡格雷或普拉格雷）雙重抗血小板治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病已經(jīng)取得良好成效，但由于這些療法只作用于單一的血小板活化通路，而忽略了其他途徑如經(jīng)凝血酶刺激而活化的血小板蛋白酶激活受體-1(PAR-1）途徑，使得局部缺血仍然存在；同時(shí)雙重抗血小板治療抑制了血栓素A2和二磷酸腺苷(止血途徑所必需的兩種物質(zhì))從而增大出血風(fēng)險(xiǎn)。第二代P2Y12抑制劑替卡格雷聯(lián)合阿司匹林能顯著改善缺血，降低總死亡率。而新的P2Y12拮抗劑依諾格雷，因其能與P2Y12受體可逆性結(jié)合而安全性更高。PAR-1抑制劑則是近來新發(fā)現(xiàn)的有效抗血小板治療藥物，它可以改善局部缺血且同時(shí)不增加出血并發(fā)癥。

動(dòng)脈粥樣硬化；抗血小板；缺血；出血

血小板活化是正常凝血機(jī)制中的關(guān)鍵步驟，也是血管動(dòng)脈粥樣硬化疾病如急性冠脈綜合征(ACS)病理性血栓形成的重要原因[1-4]。因此，抗血小板治療是心、腦血管疾病治療的一個(gè)非常重要的方面。目前可用的口服抗血小板藥物包括阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷和普拉格雷，它們均能改善動(dòng)脈粥樣硬化患者的缺血[5-8]。有研究表明，相比任何單一藥物療法，阿司匹林聯(lián)合P2Y12拮抗劑治療療效更好[2-3，7-9]。然而，雙重抗血小板治療仍可能發(fā)生缺血[7-9]，且增加出血風(fēng)險(xiǎn)[2-4，10]。由于目前口服抗血小板制劑較大的缺血性風(fēng)險(xiǎn)和較高的出血傾向，尋找新的可減少缺血性事件發(fā)生和出血危險(xiǎn)性的治療藥物勢(shì)在必行。本文對(duì)目前口服抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷)、P2Y12ADP受體和蛋白酶激活受體-1(PAR-1)拮抗劑各自的優(yōu)勢(shì)及危險(xiǎn)性做一綜述。

1 阿司匹林

阿司匹林是抗血小板藥物治療的基礎(chǔ)，試驗(yàn)已經(jīng)證明阿司匹林可減少經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)ACS患者缺血事件的發(fā)生[5，11]。有Meta分析結(jié)果顯示接受阿司匹林二級(jí)預(yù)防治療的患者發(fā)生缺血的概率相比無預(yù)防治療患者減少約20%，但同時(shí)大出血概率也增大[12]。此外，阿司匹林可減少血管缺血性事件的發(fā)生，但同時(shí)也增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，且此效應(yīng)與劑量呈相關(guān)性。

2 P2Y12ADP受體拮抗劑

2.1 第一代P2Y12拮抗劑-氯吡格雷和普拉格雷

2.1.1 氯吡格雷在CAPRIE試驗(yàn)中，對(duì)氯吡格雷與阿司匹林在動(dòng)脈粥樣硬化疾病二級(jí)預(yù)防中的作用予以評(píng)估，發(fā)現(xiàn)前者療效更加溫和，且各組間出血率具有可比性，后者可導(dǎo)致更高出血率[6]。而當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)療效更好。

CURE試驗(yàn)隨機(jī)選取非ST段抬高(NSTE)ACS患者，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林可顯著降低心血管疾病(CV)、非致死性心肌梗死或卒中引起的死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，但也增加了大出血發(fā)生率。PCI-CURE研究也證明，在減少PCI后30 d內(nèi)CV死亡、心肌梗死(MI)或緊急靶血管血運(yùn)重建的終點(diǎn)事件發(fā)生率方面，兩者聯(lián)合應(yīng)用更有效；在大出血發(fā)生率方面，聯(lián)合治療組與單藥治療組差異并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

CURRENT-OASIS-7結(jié)果顯示，氯吡格雷高劑量(負(fù)荷劑量600 mg后，150 mg/d連續(xù)7 d，隨后75 mg/d維持)和標(biāo)準(zhǔn)劑量(負(fù)荷劑量300 mg后，75 mg/d維持)相比，顯著降低患者PCI后30 d內(nèi)CV死亡、MI、卒中及支架血栓形成的發(fā)生率，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[14-15]。在一級(jí)終點(diǎn)事件(CV死亡、MI、卒中）發(fā)生率方面，高劑量阿司匹林(300～325 mg/d)組低于高劑量氯吡格雷組，而低劑量阿司匹林組(75～100 mg/d)與高劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。

COMMIT研究表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比單藥治療能顯著減少ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者死亡、再缺血、卒中等復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，而出血率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。CLARITY試驗(yàn)也證實(shí)在STEMI患者行血管造影術(shù)前，聯(lián)合治療較單藥治療能減少復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，但大出血和顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)兩組類似[17]。

2.1.2 普拉格雷普拉格雷是一種口服噻吩吡啶類的P2Y12不可逆抑制劑，相比氯吡格雷，起效快，療效強(qiáng)。TRITON-TIMI38研究納入13 608例施行PCI的ACS患者，結(jié)果顯示普拉格雷聯(lián)合阿司匹林相比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組，可顯著降低CV、非致死性心肌梗死，或非致命性卒中等引起的死亡終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)[7]。氯吡格雷、普拉格雷在治療糖尿病、STEMI、行PCI術(shù)患者時(shí)，其臨床效應(yīng)存在兩面性(缺血和出血的雙重效應(yīng))。然而，對(duì)于年齡≥75歲、體重＜60 kg的患者，兩者療效并無明顯差別。在TRITON-TIMI 38研究中，與氯吡格雷和阿斯匹林聯(lián)合治療相比，采用普拉格雷和阿司匹林聯(lián)合治療顯著增加TIMI大出血、危及生命大出血、致死性出血及急診冠脈旁路術(shù)相關(guān)的TIMI大出血的發(fā)生率[7]。

2.2 第二代P2Y12拮抗劑—替卡格雷替卡格雷是非噻吩吡啶類，可直接激活，迅速發(fā)揮作用的一種選擇性P2Y12ADP受體抑制劑。它能可逆地與P2Y12ADP受體結(jié)合，停藥12 h后，血小板聚集作用可部分恢復(fù)。這一特性使得停藥后血小板抑制能快速逆轉(zhuǎn)，從而減少出血并發(fā)癥。在治療動(dòng)脈粥樣硬化患者試驗(yàn)中，替卡格雷相對(duì)于氯吡格雷，其血小板P2Y12受體抑制具有更大的作用和一致性。在PLATO研究中，替卡格雷聯(lián)合阿司匹林相比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療ACS患者，顯著降低CV、心肌梗死、卒中復(fù)合死亡終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)以及血管疾病的死亡率，但與此同時(shí)，替卡格雷更易引起呼吸困難[9]。

2.3 第三代P2Y12拮抗劑—依諾格雷依諾格雷是一種有效的第三代P2Y12拮抗劑口服和靜脈注射藥物，其優(yōu)勢(shì)在于：直接作用于血小板，無需像氯吡格雷那樣轉(zhuǎn)換為活性代謝物，使得患者反應(yīng)的變異性減少。依諾格雷可逆性或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合P2Y12受體使得出血部位ADP移位，形成低流量、低剪切速率和更高的ADP濃聚物。因而與不可逆的抗血小板藥物(普拉格雷、氯吡格雷)相比，安全性更高。在ERASE-MI研究中，將STEMI患者在行PCI前隨機(jī)分為靜脈注射依諾格雷(n=34)組和安慰劑(n=36)組，前者未發(fā)生主要出血事件且所有劑量都耐受良好[18]。INNOVATE-PCI研究共納入施行非急診PCI患者652例，隨機(jī)服用氯吡格雷或靜脈注射依諾格雷后再口服依諾格雷。結(jié)果顯示依諾格雷更快速、更有效的抑制ADP誘導(dǎo)的血小板活化[19]，但兩組間心臟損傷標(biāo)志物升高概率并無差異[19]。在圍手術(shù)期，依諾格雷治療使得血管通路位置出血風(fēng)險(xiǎn)增高，同時(shí)也易導(dǎo)致不良事件的發(fā)生如呼吸困難，肝酶升高等[19]。

3 PAR-1拮抗劑

凝血酶介導(dǎo)的血小板活化在血栓形成過程中至關(guān)重要，但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)它并不是止血所必需的。在鼠動(dòng)脈管腔血栓形成后，受傷部位從最初血小板粘附到纖維素沉積的整個(gè)過程中并沒有顯示自發(fā)性出血的證據(jù)[20]。有臨床前期試驗(yàn)采用PAR-1拮抗劑治療動(dòng)脈損傷的豚鼠和獼猴，顯著延長了血栓形成時(shí)間但不影響出血時(shí)間、凝血參數(shù)[21-22]。在人類，介導(dǎo)血小板活化的凝血酶受體主要是PAR-1，而PAR-4在該過程中發(fā)揮第二作用，且當(dāng)存在大量凝血酶濃聚物時(shí)可能具有更高活性[23]。

3.1 Vorapaxar Vorapaxar是一種有效的口服選擇性PAR-1拮抗劑，在臨床前期試驗(yàn)中，Vorapaxar沒有明顯影響凝血或出血參數(shù)[24-25]。二期TRA-PCI試驗(yàn)中，Vorapaxar聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療并不增加接受擇期PCI術(shù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[26]，且在降低死亡或主要心血管不良事件(特別是MI)發(fā)生率方面無顯著效果[27]。此研究也顯示，Vorapaxar不增加施行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，并呈劑量依賴性地抑制凝血酶受體激動(dòng)肽誘導(dǎo)的血小板聚集，但不影響ADP、花生四烯酸、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。另一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)也證實(shí)，Vorapaxar可減少動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者心臟血管疾病死亡或局部缺血事件的發(fā)生，但會(huì)增加中度至重度出血如顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 Atopaxar Atopaxar是一種口服的選擇性PAR-1受體拮抗劑，臨床前期試驗(yàn)已證實(shí)其可抑制血小板聚集且不增加出血[28-29]。Atopaxar對(duì)凝血酶受體激動(dòng)肽誘導(dǎo)的血小板活化有強(qiáng)大抑制作用，同時(shí)對(duì)ADP膠原誘導(dǎo)的血小板聚集也發(fā)揮輕微抑制效應(yīng)[30]。J-LANCELOT試驗(yàn)納入ACS患者(n=241)或高危組的冠心病患者(n=263)，隨機(jī)分為Atopaxar和安慰劑組，結(jié)果顯示兩組間出血、主要不良心臟事件發(fā)生率無明顯差異，但Atopaxar組有降低趨勢(shì)[31]。

4 其他藥物

最近一些新型抗血小板制劑也正在臨床前期和臨床研究中進(jìn)行評(píng)估，包括Revacept(PR-15；GP-VI介導(dǎo)的血小板粘附和激活抑制劑)，DZ-697b(膠原蛋白介導(dǎo)的血小板激活抑制劑)，Terutroban(血栓素受體選擇性抑制劑)，Picotamide(血栓素受體和TXA2合酶抑制劑)等。目前這些藥物的早期研究已得到預(yù)期療效，但其安全性和有效性仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)予以評(píng)估。

5 結(jié)語

在預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病中，比較單用阿司匹林與阿司匹林聯(lián)合P2Y12拮抗劑(氯吡格雷或普拉格雷)抗血小板治療的療效不難發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療作用更強(qiáng)但出血發(fā)生率亦增加，且缺血情況可能仍然存在。替卡格雷相比氯吡格雷已被證明能降低死亡率，但也增加出血風(fēng)險(xiǎn)。新型的P2Y12受體拮抗劑和PAR-1受體抑制劑可減少缺血事件的發(fā)生，但同時(shí)也有增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可能?？傊?，在臨床診療過程中，預(yù)防缺血與出血一樣重要，因此在對(duì)患者確定治療方案時(shí)需權(quán)衡利弊，慎重選擇。

[1]Davi G,Patrono C.Platelet activation and atherothrombosis[J].N Engl J Med,2007,357：2482-2494.

[2]Jennings LK.Mechanisms of platelet activation：need for new strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis[J]. Thromb Haemost,2009,102：248-257.

[3]Meadows TA,Bhatt DL.Clinical aspects of platelet inhibitors and thrombus formation[J].Circ Res,2007,100：1261-1275.

[4]Offermanns S.Activation of platelet function through G protein-coupled receptors[J].Circ Res,2006,99：1293-1304.

[5]Antithrombotic Trialists'Collaboration.Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction,and stroke in high risk patients[J].BMJ, 2002,324：71-86.

[6]CAPRIE Steering Committee.A randomised,blinded,trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE)[J].Lancet,1996,348：1329-1339.

[7]Wiviott SD,Braunwald E,McCabe CH,et al.Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2007,357：2001-2015.

[8]Yusuf S,Zhao F,Mehta SR,et al.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J].N Engl J Med,2001,345：494-502.

[9]Wallentin L,Becker RC,Budaj A,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med, 2009,361：1045-1057.

[10]Manoukian SV.Predictors and impact of bleeding complications in percutaneous coronary intervention,acute coronary syndromes,and ST-segment elevation myocardial infarction[J].Am J Cardiol, 2009,104(5 Suppl)：9-15.

[11]Popma JJ,Ohman EM,Weitz J,et al.Antithrombotic therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].Chest, 2001,119(1 Suppl)：321-336

[12]Antithrombotic Trialists'Collaboration.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease：collaborative metaanalysis of individual participant data from randomised trials[J].Lancet, 2009,373：1849-1860.

[13]Mehta SR,Yusuf S,Peters RJ,et al.Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention：the PCI-CURE study[J].Lancet,2001,358：527-533.

[14]Mehta SR,Bassand JP,Chrolavicius S,et al.Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2010,363：930-942.

[15]Mehta SR,Tanguay JF,Eikelboom JW,et al.Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes(CURRENT-OASIS 7)：a randomised factorial trial[J].Lancet,2010,376：1233-1243.

[16]Chen ZM,Jiang LX,Chen YP,et al.Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction：randomized placebo-controlled trial[J].Lancet,2005,366：1607-1621.

[17]Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM,et al.Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation[J].N Engl J Med,2005,352：1179-1189.

[18]Berger JS,Roe MT,Gibson CM,et al.Safety and feasibility of adjunctive antiplatelet therapy with intravenous elinogrel,a directacting and reversible P2Y12 ADP-receptor antagonist,before primary percutaneous intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction：the Early Rapid ReversAl of platelet thrombosis with intravenous Elinogrel before PCI to optimize reperfusion in acute Myocardial Infarction(ERASE MI)pilot trial[J].Am Heart J, 2009,158：998-1004.

[19]Rao S.A randomized,double-blind,active controlled trial to evaluate intravenous and oral PRT060128(elinogrel),a selective and reversible P2Y12 receptor inhibitor,vs.clopidogrel,as a novel antiplatelet therapy in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary interventions(INNOVATE-PCI)：2010 ESC Congress,August 28-September 1,2010[C].Stockholm,Sweden,2010.

[20]Vandendries ER,Hamilton JR,Coughlin SR,et al.Par4 is required for platelet thrombus propagation but not fibrin generation in a mouse model of thrombosis[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007, 104：288-292.

[21]Derian CK,Damiano BP,Addo MF,et al.Blockade of the thrombin receptor protease-activated receptor-1 with a small-molecule antagonist prevents thrombus formation and vascular occlusion in nonhuman primates[J].J Pharmacol Exp Ther,2003,304：855-861.

[22]Kato Y,Kita Y,Hirasawa-Taniyama Y,et al.Inhibition of arterial thrombosis by a protease-activated receptor 1 antagonist,FR171113, in the guinea pig[J].Eur J Pharmacol,2003,473：163-169.

[23]Coughlin SR.Protease-activated receptors in hemostasis,thrombosis and vascular biology[J].J Thromb Haemost,2005,3：1800-1814.

[24]Chackalamannil S,Wang Y,Greenlee WJ,et al.Discovery of a novel,orally active himbacine-based thrombin receptor antagonist (SCH 530348)with potent antiplatelet activity[J].J Med Chem, 2008,51：3061-3064.

[25]Chintala M,Vemulapalli S,Kurowski S,et al.SCH 530348,a novel oral antiplatelet agent,demonstrated no bleeding risk alone or in combination with aspirin and clopidogrel in cynomolgus monkeys [J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008,28：138-139.

[26]Becker RC,Moliterno DJ,Jennings LK,et al.Safety and tolerability of SCH 530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention：a randomised,double-blind,placebocontrolled phase II study[J].Lancet,2009,373：919-928.

[27]Vandendries ER,Hamilton JR,Coughlin SR,et al.Par4 is required for platelet thrombus propagation but not fibrin generation in a mouse model of thrombosis[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007, 104：288-292.

[28]Chackalamannil S.Thrombin receptor(protease activated receptor-1)antagonists as potent antithrombotic agents with strong antiplatelet effects[J].J Med Chem,2006,49(18)：5389-5403.

[29]Kogushi M,Yokohama H,Kitamura S,et al.Effects of E5555,a protease-activated receptor-1 antagonist,on the inflammatory markersin vitro[J].J Thromb Haemost,2007,5(Suppl 2)Abstract P-M-059.

[30]Serebruany VL,Kogushi M,Dastros-Pitei D,et al.The in-vitro effects of E5555,a protease-activated receptor(PAR)-1 antagonist,on platelet biomarkers in healthy volunteers and patients with coronary artery disease[J].Thromb Haemost,2009,102：111-119.

[31]Goto S,Ogawa H,Takeuchi M,et al.Double-blind,placebocontrolled Phase II studies of the protease-activated receptor 1.antagonist E5555(atopaxar)in Japanese patients with acute coronary syndrome or high-risk coronary artery disease[J].Eur Heart J,2010, 31：2601-2613.

R543.1

A

1003—6350（2012）18—116—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.18.056

2012-04-16)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：81170133)、湖北省自然科學(xué)基金計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2011CDB179)

李馨欣(1986—)，女，湖北省宜昌市人，碩士在讀。

*通訊作者：楊俊。E-mail：yangjun@medmail.com.cn