吳子彬 卜彥斌

危重病患者(無論有無糖尿病史)應(yīng)激性高血糖普遍存在［1］。早在2001年世界衛(wèi)生組織將空腹血糖濃度范圍定在6.1～7.0 mmol/L和餐后為8.1～11.1 mmol/L，超越此上限者為糖尿病性高血糖［2］。無糖尿病史者入院后隨機測定2次以上，其空腹血糖≥6.9 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L，即可診斷為應(yīng)激高血糖［3］。應(yīng)激性高血糖的發(fā)生主要與神經(jīng)激素調(diào)節(jié)異常、神經(jīng)內(nèi)分泌的改變(下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸即HPA軸的強烈興奮)、反調(diào)節(jié)激素的分泌增多、細胞因子的大量釋放以及胰島素抵抗有關(guān)。以往認為應(yīng)激性高血糖是機體對危重病的生理反應(yīng)，在機體需求增加時提供預(yù)備資源。然而，現(xiàn)在人們認為長期和短期高血糖均會對機體產(chǎn)生顯著有害作用，尤其對于危重病患者，血糖增高可直接或間接損害機體重要器官的功能，進而影響預(yù)后［4，5］。2001 年 Van den Berghe等［6］對外科重癥監(jiān)護病房(ICU)患者進行了大樣本隨機對照研究，得出的結(jié)論是強化胰島素治療可使外科ICU患者病死率下降4%，因而提出了強化胰島素治療的概念，隨后醫(yī)學(xué)界陸續(xù)有一系列臨床研究驗證其研究結(jié)果，由于研究結(jié)果的不同，引發(fā)了頗多爭議。應(yīng)激性高血糖危重患者的血糖控制在什么水平對患者有益，需要我們重新思考和評價。本文綜述如下。

1 強化胰島素治療的提出和其降低病死率的證據(jù)

2001年Van den Berghe等［6］單中心臨床試驗提出的強化胰島素治療引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。其對外科ICU患者進行了大樣本隨機對照研究，將收住外科ICU需機械通氣的1 548例成年患者隨機分為強化胰島素治療組和常規(guī)胰島素治療組，其中強化胰島素治療組血糖超過6.1 mmol/L時靜脈應(yīng)用胰島素，維持血糖在4.4～6.1 mmol/L。常規(guī)治療組血糖超過12.0 mmol/L時靜脈應(yīng)用胰島素，維持血糖在 10.0～11.0 mmol/L;研究結(jié)果顯示，強化胰島素治療組相對于常規(guī)胰島素治療組可使ICU患者病死率相對下降42%［常規(guī)治療組8.0%，強化治療組4.6%(P＜0.05)］，尤其是在ICU住院天數(shù)＞5 d患者的病死率降為10.6%(常規(guī)治療組為20.2%)，住院病死率相對下降34%［常規(guī)治療組10.9%，強化治療組7.2%(P=0.01)］。除了降低病死率外，強化胰島素治療還減少了危重患者相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如血源性感染發(fā)生率下降46%，，需血液凈化治療的急性腎功能衰竭的發(fā)生率降低41%，輸紅細胞比例減少50%，危重患者多發(fā)神經(jīng)病發(fā)生率減少44%，且需機械通氣和加強治療的時間也縮短。這項研究結(jié)果的發(fā)表使人們對ICU患者血糖控制有了新的認識，通過強化胰島素治療嚴格控制血糖能夠改善危重外科患者的預(yù)后。隨后嚴格血糖控制被迅速采納成為全球ICU的監(jiān)護標(biāo)準，并得到美國健康保健改善協(xié)會的支持［7］。

5年后Van den Berghe等［8］沿用2001年試驗設(shè)計，但是研究對象改為內(nèi)科ICU患者。共入選基礎(chǔ)血糖約為9.0 mmol/L的ICU內(nèi)科患者1 200例。結(jié)果顯示，強化胰島素治療組急性腎損傷減少，機械通氣時間、住ICU時間及住院時間均明顯縮短，高膽紅素血癥發(fā)生率減少。但強化胰島素治療組和常規(guī)組的住院病死率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義［對照組40.0%，強化治療組37.3%(P=0.33)］。住ICU少于3 d的433名患者患者中，行強化胰島素治療者病死率更高。而住ICU至少3 d的767名患者，行強化胰島素治療的386名患者病死率為43%［常規(guī)組為52.5%(P=0.009)］，但是2組菌血癥的發(fā)生率及抗生素應(yīng)用時間無差異。住ICU 7 d以上患者，強化胰島素治療減少了多發(fā)神經(jīng)病或肌病的發(fā)生。

2006年Van den Berghe等［9］對上述兩項研究進行綜合分析，結(jié)果顯示總體上強化胰島素治療使住院病死率從23.6%下降至20.4%(P=0.04)，但住ICU少于3 d的患者住院病死率無下降［(對照組8.9%，強化治療組10.4%(P=0.40)］。住ICU 3 d以上患者住院病死率從37.9%降至30.1%(P=0.002)，住ICU病死率、急性腎損傷的發(fā)生率、危重患者多發(fā)神經(jīng)病的比例均明顯下降。

繼Van den Berghe等的研究之后，又有一系列研究驗證了其結(jié)果，然而只有少數(shù)能夠得出一致的結(jié)論。對普外科ICU患者進行小樣本(61例)隨機對照試驗研究，強化胰島素治療組血糖控制在4.4～6.6 mmol/L，結(jié)果降低了院內(nèi)感染的發(fā)生率，但低血糖的發(fā)生率卻增加(32.0% 比 7.4%)［10］。Krinsley［11］對1 600例患者進行前瞻性研究，應(yīng)用胰島素控制血糖低于7.77 mmol/L，與回顧性數(shù)據(jù)(僅當(dāng)血糖高于11.1 mmol/L時開始治療)進行比較，前瞻性治療組平均血糖水平低，住院病死率降低(14.8%比20.9%)，住ICU時間縮短，輸紅細胞量減少。

2 強化胰島素治療未能降低病死率的證據(jù)(Jadad評分［12］≥3分的高質(zhì)量研究文獻)

De La Rosa Gdel等［13］為了評價強化胰島素治療與常規(guī)治療能否減少綜合ICU患者病死率，開展了前瞻性、隨機性、雙盲、單中心臨床試驗研究。歷經(jīng)30個月，入選的504個患者被隨機分為強化胰島素治療組(血糖控制范圍為4.4～6.1 mmol/L)和常規(guī)治療組(血糖控制范圍為10.0～11.1 mmol/L)。結(jié)果28 d病死率常規(guī)治療組和強化胰島素治療組分別為32.4%和36.6%，ICU病死率分別為31.2% 和33.1%，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但是強化組出現(xiàn)低血糖的幾率明顯高于常規(guī)組(分別為8.5%和1.7%)。結(jié)論:強化胰島素治療使血糖保持在正常范圍不能減少綜合ICU患者的發(fā)病率和病死率。而且有增加低血糖的風(fēng)險。

VISEP研究是在18個醫(yī)療中心開展，評價發(fā)生重度膿毒癥和感染性休克患者強化胰島素治療的效應(yīng)及復(fù)蘇時液體種類的選擇和安全性，最終判斷的指標(biāo)是病死率和器官功能障礙的程度［14］。將重度膿毒癥患者隨機分為強化胰島素治療組(血糖控制范圍為4.4～6.1 mmol/L)和常規(guī)治療組(血糖控制范圍為10.0～11.1 mmol/L)。該實驗由于安全原因被提前終止。入選537例患者，結(jié)果強化胰島素治療組和對照組28 d病死率分別為24.7%和26.0%(P=0.74)，90 d病死率分別為39.7%和35.4%(P=0.31)［15］，2組平均序貫器官衰竭估計(SOFA)評分和亞組的SOFA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.88)，其他指標(biāo)如急性腎功能衰竭發(fā)生率、需要腎替代治療的患者比例、升壓藥的使用、不需要機械通氣的時間也無差異。強化胰島素治療組低血糖的發(fā)生率很高(17.0%比4.1%，P＜0.01)。

Finfer等［16］(利用葡萄糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)維持正常血糖后危重患者的生存評估)研究為多中心大規(guī)模前瞻性隨機對照試驗研究。研究對象為內(nèi)外科ICU內(nèi)預(yù)測住ICU時間＞3 d的成年患者，隨機分成強化血糖控制組(血糖控制在4.5～6.0 mmol/L)與常規(guī)治療組(血糖控制在≤10 mmol/L)。常規(guī)治療組當(dāng)血糖＞10 mmol/L時靜脈應(yīng)用胰島素，維持血糖≤10 mmol/L，當(dāng)＜8.0 mmol/L時胰島素逐漸減量并停用。主要評價2組患者90 d病死率的差異。共入選6 104例患者，強化血糖控制組3 054例，常規(guī)治療組3 050例，由于患者或其委托人最終不同意參加試驗研究的人數(shù)2組分別為38例和36例，以及90 d時失訪患者數(shù)分別為6例和2例，所以90 d結(jié)果分析時6 022例患者的研究數(shù)據(jù)是有效的，2組分別為3 010例和3 012例。強化血糖控制組和常規(guī)治療組28 d病死率分別為22.3%和20.8%(P=0.17)，90 d病死率分別27.5%和24.9%(P=0.02)。2組患者住ICU時間和住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，其他指標(biāo)如機械通氣比例、需要腎替代治療比例、出現(xiàn)單器官或多器官衰竭的比例、血培養(yǎng)陽性率及紅細胞輸入等方面亦差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。但強化血糖控制組發(fā)生嚴重低血糖的比例明顯增高(6.8%比0.5%，P＜0.01)。從而得出結(jié)論:強化血糖控制可增加ICU患者的病死率，控制血糖水平≤10 mmol/L與4.5～6.0 mmol/L相比病死率下降，故不推薦成人危重病患者血糖控制在一個較低的水平。

3 強化胰島素治療的危害

危重患者應(yīng)用強化胰島素治療主要問題是低血糖的發(fā)生，因為此類患者低血糖的癥狀不易早期發(fā)現(xiàn)，而且嚴重低血糖或低血糖時間長會導(dǎo)致患者抽搐、昏迷、不可逆腦損害和心搏驟停。

關(guān)于危重病血糖控制水平的高質(zhì)量(Jadad評分≥3分)的臨床研究(前面已提到)中，強化胰島素治療的患者低血糖的發(fā)生率明顯增高，而且增加了他們死亡的風(fēng)險［10］。Oddo等［17］發(fā)現(xiàn)，使用腦部微量滲析的腦外傷患者，嚴格控制他們的血糖會增加腦能量危機和死亡的危險。這些數(shù)據(jù)表明嚴格血糖控制可能導(dǎo)致低血糖和增加腦部代謝需求時神經(jīng)低血糖癥的發(fā)生。全世界大多數(shù)ICU中使用床旁末梢血糖測定的方法檢測患者胰島素的需要量。多項研究已經(jīng)說明這些裝置得到的數(shù)據(jù)是不準確的并且傾向于過高估計真實血糖水平［18，19］，這將會增加ICU患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險。實際上即使無癥狀低血糖也能減弱交感腎上腺系統(tǒng)的生理反應(yīng)，因此導(dǎo)致患者處于反復(fù)發(fā)生低血糖的惡性循環(huán)，這種內(nèi)分泌紊亂可能會增加強化胰島素治療的危害。較一致的意見是血糖控制會增加低血糖的發(fā)生，疾病越嚴重低血糖越常見(尤其是膿毒癥患者)，且低血糖可增加死亡風(fēng)險。

4 對于嚴格控制ICU中危重患者血糖水平的薈萃分析

2008年Wiener等［20］在國際上成年危重患者強化胰島素治療的臨床試驗研究結(jié)論不一致的背景下，為了評價成年危重患者嚴格血糖控制與常規(guī)治療的益處和風(fēng)險，做一次薈萃分析。這個薈萃分析包含了29個隨機對照實驗的8 432個患者的數(shù)據(jù)資料，結(jié)論是嚴格控制血糖組與常規(guī)治療組院內(nèi)病死率無差異，但是會增加低血糖的風(fēng)險。

2009年Griesdale等［21］的關(guān)于危重患者強化胰島素治療對病死率的影響的薈萃分析納入了NICE-SUGAR研究數(shù)據(jù)。薈萃分析包含了26個試驗，總共包括13 567個患者數(shù)據(jù)。結(jié)論為:強化胰島素治療會增加低血糖的風(fēng)險，然而可能對外科ICU危重患者有益。

2010年Marik等［22］通過薈萃分析旨在判斷嚴格控制ICU中危重患者血糖水平的利弊，并解釋現(xiàn)有研究結(jié)果的差異。納入11 425名患者的7項前瞻性隨機對照臨床試驗研究，結(jié)果表明嚴格控制血糖水平不能減少28 d住院病死率，不能降低血流感染的發(fā)生率，也不能減少腎替代治療的需求。嚴格控制血糖水平患者發(fā)生低血糖的概率顯著提高。薈萃回歸分析證明治療效果(28 d住院病死率)與腸外營養(yǎng)使用比例顯著相關(guān)(P=0.005)。這說明造成強化胰島素治療試驗和后續(xù)試驗結(jié)果差異的原因可能與腸外營養(yǎng)的使用有關(guān)。當(dāng)將兩項提供腸外營養(yǎng)比例很大的試驗(Van den Berghe等的胰島素強化治療試驗)從薈萃分析排除時，對照組的病死率出現(xiàn)下降。最后結(jié)論:還沒有證據(jù)支持對外科ICU患者應(yīng)使用強化胰島素治療，強化胰島素治療會增加未接受腸外營養(yǎng)患者的低血糖發(fā)生率和病死率。

5 血糖變化幅度是否影響危重患者預(yù)后的相關(guān)研究

危重患者應(yīng)激高血糖需要胰島素將其控制在一定范圍。即使持續(xù)輸注胰島素，危重患者的血糖水平變化還是很顯著。血糖變異以血糖控制波動的幅度來表示。甚至血糖均值相同時，就變異而言，血糖控制的本質(zhì)還是非常不同的。

2006年醫(yī)學(xué)界普遍認為強化胰島素治療對于有選擇的外科患者可以減少發(fā)病率和病死率，所以把強化胰島素治療的益處歸因于降低了平均血糖濃度。Egi等［23］發(fā)現(xiàn)強化胰島素治療同時也減少了血糖變化的幅度(Van den Berghe等的研究中強化胰島素治療組血糖變化幅度為1.05 mmol/L而常規(guī)治療組為1.83mmol/L)，強化胰島素治療與減少血糖變化幅度有相關(guān)性，但遺憾的是血糖變化幅度對危重患者的預(yù)后影響并未受到重視。為了弄清血糖變化幅度對危重患者的預(yù)后影響，Egi等［25］對4家醫(yī)院危重患者的資料進行回顧性分析，其中包含了7 049例危重患者的168 337次血糖監(jiān)測記錄(平均4.2 h/次)。分析結(jié)果顯示:存活組的血糖變化幅度為(1.7±1.3)mmol/L，而死亡組為(2.3±1.6)mmol/L(P＜0.01)。用多變量logistic回歸分析:平均血糖值和血糖變化幅度與ICU病死率和院內(nèi)病死率密切相關(guān)，對于糖尿病患者，血糖水平的變化幅度要比絕對血糖值更能預(yù)測ICU病死率。結(jié)論:血糖變化幅度可能是獨立的ICU病死率和院內(nèi)病死率的預(yù)測指標(biāo)［23-25］，減少血糖變化幅度可能是控制血糖的一個方面。

6 醫(yī)學(xué)權(quán)威部門建議ICU危重患者應(yīng)激性高血糖控制水平

2008年高血糖治療指南提出:2004年由11個醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)組織聯(lián)合發(fā)出倡議，并在2008年提出的《國際重癥感染與感染性休克治療指南》中納入“為挑戰(zhàn)感染性休克、提高存活率，建議控制目標(biāo)血糖＜8.3 mmol/L”。最近，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會和美國糖尿病協(xié)會聯(lián)合聲明“嚴格控制危重患者血糖是一個嚴重的錯誤，即使在非ICU患者身上也是不足取的”［26］。此外，他們還聲明，“相比于未加控制的高血糖，患者獲益可能是因為將血糖水平控制在較高目標(biāo)范圍，高于4.4～6.1 mmol/L”，并建議將血糖水平維持于7.8～10 mmol/L。

目前多中心大規(guī)模前瞻性隨機對照試驗研究不支持強化強化胰島素治療(與常規(guī)胰島素治療對比)能降低危重患者的病死率，而認為會增加嚴重低血糖的風(fēng)險，嚴重低血糖會增加危重患者病死率。因為目前血糖的監(jiān)測不像心率和血壓一樣做到動態(tài)持續(xù)監(jiān)測，所以胰島素的泵入劑量調(diào)整無法做到更加的細微和精確。根據(jù)上述大多臨床研究結(jié)果分析:危重患者的血糖水平控制在10 mmol/L以下，同時通過增加血糖監(jiān)測次數(shù)和精細調(diào)整胰島素泵入劑量，最大限度降低血糖變化幅度，這樣既去除了嚴重低血糖的風(fēng)險又降低了血糖變化幅度，對危重患者的預(yù)后可能是有益的。但仍有待于在長期的臨床實踐中進一步驗證。

1 Dungan KM，Braithwaite SS，Preiser JC.Stress hyperglycaemia.Lancet，2009，373:1798-1807.

2 Mesotten D，Van den Berghe G.Clinical potential of insulin therapy in critically ill patients.Drugs，2003，63:625-636.

3 Marik PE，Raghavan M.Stress-hyperglycemia，insulin and immunomodulation in sepsis.Intensive Care Med，2004，30:748-756.

4 Barsheshet A，Garty M，Grossman E，et al.Admission blood glucose level and mortality among hospitalized nondiabetic patients with heart failure.Arch Intern Med，2006，166:1613-1619.

5 Furnary AP，Gao G，Grunkemeier GL，et al.Continuous insulin infusion reducesmortality in patientswith diabetes undergoing coronary artery bypass grafting.Thorac Cardiovasc Surg，2003，125:1007-1021.

6 Van den Berghe G，Wouters P，Weekers F，et al.Intensive insulin therapy in the critically ill patients.N Engl JMed，2001，345:1359-1367.

7 Garber AJ，Moghissi ES，Bransome ED Jr，et al.American College of Endocrinology position statement on inpatient diabetes and metabolic control.Endocr Pract，2004，10:77-82.

8 Van den Berghe G，Wilmer A，Hermans G.etal.Intensive insulin therapy in themedical ICU.N Engl JMed，2006，354:449-461.

9 Van den Berghe G，Wilmer A，Milants I.Intensive insulin therapy in mixed medical/surgical intensive care units:benefit versus harm.Diabetes，2006，55:3151-3159.

10 Grey NJ，Perdrizet GA.Reduction of nosocomial infections in the surgical intensive-care unit by strict glycemic control.Endocr Pract，2004，10:46-52.

11 Krinsley JS.Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients.Mayo Clin Proc，2004，79:992-1000.

12 Jadad AR，Moore RA，Carroll D，etal.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?Control Clin Trials，1996，17:1-12.

13 De La Rosa Gdel C，Donado JH，Restrepo AH，etal.Grupo de Investigacion en Cuidado intensivo:GICI-HPTU.Strict glycaemic control in patients hospitalised in amixedmedical and surgical intensive care unit:a randomised clinical trial.Crit Care，2008，12:R120.

14 Brunkhorst FM，Kuhnt E，Engel C.Intensive insulin therapy in patient with severe sepsis and septic shock is associated with an increased rate of hypoglycemia:results from a randomized multicenter study(VISEP).Abstr Infection，2005，3:19.

15 Brunkhorst FM，Engel C，Bloos F.Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis.N Engl JMed，2008，358:125-139.

16 Finfer S，Chittock DR.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients.N Engl JMed，2009，360:1283-1297.

17 Oddo M，Schmidt JM，Carrera E，et al.Impact of tight glycemic control on cerebral glucosemetabolism after severe brain injury:amicrodialysis study.Crit Care Med，2008，36:3233-3238.

18 Critchell CD，Savarese V，Callahan A，et al.Accuracy of bedside capillary blood glucosemeasurements in critically ill patients.Intensive Care Med，2007，33:2079-2084.

19 Kanji S，Buffie J，Hutton B，et al.Reliability of point-of-care testing for glucosemeasurement in critically ill adults.Crit Care Med，2005，33:2778-2785.

20 Wiener RS，Wiener DC，Larson RJ.Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults:a meta-analysis.JAMA，2008，300:933-944.

21 Griesdale DE，de Souza RJ，van Dam RM，etal.Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients:a meta-analysis including NICE-SUGAR study data.CMAJ，2009，180:821-827.

22 Marik PE，Preiser JC.Toward Understanding Tight Glycemic Control in the ICU:A Systematic Review and Metaanalysis.Chest，2010，137:544-551.

23 EgiM，Bellomo R，Stachowski E，et al.Variability of blood glucose concentration and short-term mortality in critically ill patients.Anesthesiology，2006，105:244-252.

24 Ali NA，O’Brien JM Jr，Dungan K，etal.Glucose variability andmortality in patients with sepsis.Crit Care Med，2008，36:2316-2321.

25 Dossett LA，Cao H，Mowery NT，etal.Blood glucose variability is associated with mortality in the surgical intensive care unit.Am Surg，2008，74:679-685.

26 Moghissi ES，Korytkowski MT，DiNardo M，et al.American Association of Clinical Endocrinologists，American Diabetes Association American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control.Diabetes Care，2009，32:1119-1131.