鄔步云 綜述 季大璽 審校

高截留量膜是近年來血液透析(HD)領(lǐng)域的重要研究進(jìn)展之一,其對大分子物質(zhì)清除具有顯著優(yōu)勢,因此，臨床使用逐漸增多。本文就高截留量膜的定義、理論基礎(chǔ)及近期高截留量血液透析(HCO-HD)相關(guān)技術(shù)和其臨床應(yīng)用作一簡述。

定 義

高截留量膜，也稱為超高通量膜或大孔徑膜,通常指膜孔徑8～10 nm的透析膜,是高通量膜孔徑(3～6 nm)的2～3倍,血漿分離器膜孔徑(0.2 μm)的1/20[1]。體外實(shí)驗(yàn)中，分子截留量約為100 kD(60～150 kD),血液中約為50～60 kD(40～100 kD)[1,2]。高截留量膜材料有酚酞聚醚砜/聚乙烯吡咯酮、聚砜、三醋酸纖維素等。受制膜技術(shù)限制,膜孔徑可能大小不一,部分膜孔徑偏大,少量白蛋白(65 kD)也會漏出,稱為尾巴效應(yīng)。因此評價(jià)HCO濾器性能,主要依據(jù)其對一些大分子毒素的清除率及白蛋白丟失率。

理論基礎(chǔ)

高通量膜[β2微球蛋白(β2-MG)清除率>20 ml/min,超濾系數(shù)>15 ml/(mmHg·h)；體外和血液中分子截留量分別為30～40 kD和15～20 kD]的問世,增加了HD對中分子毒素及小分子蛋白毒素的清除率(如β2-MG),并改善相關(guān)并發(fā)癥,提高合并糖尿病、低蛋白血癥及透析齡較長(>3.7年)的尿毒癥患者生存率[3,4]。深入研究發(fā)現(xiàn),許多具有重要病理生理意義的中大分子毒素(如大分子尿毒癥毒素、肌紅蛋白、游離輕鏈等)不能被高通量膜清除。因而,提高濾器的截留分子量,進(jìn)一步增加對中、大分子物質(zhì)的清除,已成為臨床迫切需要。

高截留量膜的問世,旨在增加分子量介于β2-MG和白蛋白之間(15～60 kD)的大分子毒素的清除。目前臨床應(yīng)用最為廣泛的HCO 1100透析器(Gambro),其設(shè)計(jì)孔徑8 nm,膜面積1.1m2,體外超濾系數(shù)36 ml/(mmHg·h),對β2-MG、肌紅蛋白和白蛋白的篩選系數(shù)分別為1.0、0.9和0.1。HCO 2100透析器(Gambro)已應(yīng)用于臨床,膜面積2.1m2,體外超濾系數(shù)52 ml/(mmHg·h),對菊粉、肌紅蛋白和白蛋白的篩選系數(shù)分別為1.0、0.95和0.2,在血流量250 ml/min、透析液流量500 ml/min時(shí)對κ和λ型游離輕鏈的清除率分別為38 ml/min和33 ml/min。體外實(shí)驗(yàn)血流量200 ml/min、透析液流量500 ml/min時(shí),前4h白蛋白共丟失<28g,4h后共丟失7g。

與高通量膜相比,高截留量膜大分子毒素清除增加,但白蛋白丟失量也增加,由于膜面積較小,尿素清除率有所降低。2008年，Pellicano等[5]研究發(fā)現(xiàn),與傳統(tǒng)高通量膜(FX-60)相比,高截留量膜(FX-E)β2-MG清除率提高4.8%,但白蛋白丟失增加1.52 g/次。2009年，Lee等[6]報(bào)告,與高通量膜(Polyflux11-S)相比,高截留量膜(HCO 1100)的β2-MG清除率顯著提高(62.3%vs51.0%；P<0.001),白蛋白下降明顯(從36 g/L降至29.5 g/L,P=0.018),尿素下降率降低(64.8%vs71.5%；P<0.001)。

白蛋白丟失是高截留量透析最重要的不良反應(yīng),每次透析丟失6～10g,短期治療者大多可以耐受,或者每次透析后補(bǔ)充10g白蛋白。其次是透析液內(nèi)毒素反滲或反超濾,高截留量膜相比高通量膜孔徑更大,理論上反滲或反超濾更大,因而臨床上開展HCO-HD相關(guān)技術(shù),應(yīng)使用超純透析液或置換液(細(xì)菌<0.1 CFU/ml,內(nèi)毒素<0.03 IU/ml),降低炎癥反應(yīng)與并發(fā)癥的發(fā)生率?，F(xiàn)有的研究尚未報(bào)道HCO-HD導(dǎo)致過敏、發(fā)熱、溶血等嚴(yán)重不良反應(yīng),因而HCO-HD在臨床上是相對安全的。

臨床應(yīng)用

高截留量膜最初用于清除膿毒癥細(xì)胞因子,但療效目前只在骨髓瘤管型腎病得到證實(shí),而其在膿毒癥、橫紋肌溶解治療中尚處于臨床試驗(yàn)階段,將來有望應(yīng)用于尿毒癥患者的維持性HD。

高截留量膜在臨床多采用HCO-HD模式,其優(yōu)點(diǎn)是技術(shù)簡單、清除率高、白蛋白丟失少。如果需達(dá)到更高的清除率,可采用高截留量血液濾過(HCO-HF)或高截留量血液透析濾過(HCO-HDF)模式,但白蛋白丟失更多。需要連續(xù)性清除時(shí),可采用高截留量連續(xù)性靜-靜脈血液透析(HCO-CVVHD)的模式。

多發(fā)性骨髓瘤管型腎病急性腎損傷(AKI)是多發(fā)性骨髓瘤(MM)最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。50%的患者診斷MM時(shí)即伴AKI,10%的患者需要腎臟替代治療。需要腎臟替代治療者通常預(yù)后不良,>80%的患者最終進(jìn)入維持性透析,預(yù)期生存時(shí)間僅為6月。單克隆免疫球蛋白游離輕鏈(FLC)形成管型是導(dǎo)致MM腎損害的常見原因,造成小管間質(zhì)損害,稱為管型腎病。FLC有兩種亞型：κ型在血清中以單體(22.5 kD)形式存在,λ型在血清中以二聚體(45 kD)形式存在。降低血清FLC濃度可以減輕其腎損害,促進(jìn)腎功能恢復(fù)。

血漿置換(PE)是清除血清FLC的傳統(tǒng)方法,但其療效仍有爭議。1988年，Zucchelli等[7]報(bào)告PE治療MM導(dǎo)致的管型腎病有效,而隨后的Johnson等[8]和Clark等[9]的兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究(RCT)并未顯示其有效性。2008年，Leung等[10]回顧性分析40例MM患者，發(fā)現(xiàn)PE對確診的管型腎病有效,但在未區(qū)分的急性腎功能衰竭中無效。PE的療效仍需大型、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的RCT來驗(yàn)證。

數(shù)學(xué)模型和體內(nèi)研究表明80%的FLC分布在血管外,因而PE清除FLC的能力可能有限[11]。體外和體內(nèi)試驗(yàn)均顯示HCO-HD能有效清除FLC,即使治療時(shí)間延至8h,清除率仍然可觀。而血液中FLC游離輕鏈濃度下降,與患者腎功能恢復(fù)是相關(guān)的。數(shù)學(xué)模型顯示,若化療無效,僅使用HCO-HD并不能顯著降低血液FLC濃度[11]。既往常用化療方案包括沙利度胺和地塞米松,蛋白酶抑制劑硼替佐米的問世,加速了FLC下降速率,可促進(jìn)腎功能恢復(fù)。Hutchison等[12]近期報(bào)告了67例繼發(fā)于MM的AKI患者,經(jīng)HCO-HD和化療后,63%患者最終擺脫透析。由于早期積極有效的化療聯(lián)合HCO-HD可顯著改善骨髓瘤管型腎病患者腎功能及預(yù)后,使得骨髓瘤管型腎病成一種腎臟急癥,有學(xué)者建議對所有嚴(yán)重AKI患者進(jìn)行FLC篩查,以早期發(fā)現(xiàn)骨髓瘤管型腎病患者,從而避免診斷及治療的延誤。

HCO濾器價(jià)格高昂,限制其臨床廣泛使用。有學(xué)者通過成本-效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)[13],HCO-HD聯(lián)合化療組花費(fèi)24 845英鎊,生存33.9月；而標(biāo)準(zhǔn)HD組花費(fèi)31 345英鎊,生存19.9月。因而,聯(lián)合HCO-HD和化療治療骨髓瘤管型腎病增加了患者的生存率,減少了患者的醫(yī)療費(fèi)用。

正在開展的EuLITE(歐洲延長透析清除FLC)[14]和MYRE(骨髓瘤管型腎病的最優(yōu)治療策略)[15]兩項(xiàng)大型的RCT,均在硼替佐米治療基礎(chǔ)上,觀察HCO-HD治療骨髓瘤管型腎病的效能,主要終點(diǎn)為擺脫透析,其結(jié)果令人期待。

膿毒癥膿毒癥合并AKI的死亡率高達(dá)60%,而基于膿毒癥是免疫功能紊亂等發(fā)病機(jī)制的理解,理論上可通過清除血液中細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)的方法來治療膿毒癥,但是大多數(shù)炎癥介質(zhì)分子量超過高通量膜的截留分子量,無法達(dá)到滿意的清除,因此發(fā)展高截留量膜持續(xù)清除炎癥介質(zhì)來治療膿毒癥。

傳統(tǒng)的高通量膜對白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-8的篩選系數(shù)為5%～20%[2],高截留量膜對細(xì)胞因子的篩選系數(shù)明顯增大。2002年，Uchino等[16]報(bào)告了體外試驗(yàn)一種截留量60 kD的膜對細(xì)胞因子的篩選系數(shù),其中IL-1β(62%)、IL-6(54%)、IL-10(67%)的篩選系數(shù)較大,而IL-8(24%)和腫瘤壞死因子(TNF，32%)較小,均顯著高于高通量膜。2003年，Morgera等[17]報(bào)告一種分子截留量150 kD的膜,其IL-6篩選系數(shù)為50%～109%,TNF為43%～84%?？梢?相比傳統(tǒng)的高通量膜,高截留量膜其細(xì)胞因子篩選系數(shù)增加3～4倍。2003年，Morgera等[18，19]報(bào)道HCO-HF可以提高外周單核細(xì)胞功能,增加多形核中性粒細(xì)胞吞噬功能,有助于免疫功能重建。但是后續(xù)未見進(jìn)一步報(bào)道。

使用高截留量膜治療膿毒癥的臨床療效目前尚無定論。2006年，Morgera等[20]報(bào)告與常規(guī)截留量膜(35 kD)治療膿毒性AKI相比,HCO(60 kD)組去甲腎上腺素劑量顯著減低(P<0.05),IL-6和IL-Ra的清除率增加10倍(P<0.01)。后續(xù)的高截留量膿毒癥研究(HICOSS)顯示HCO-CVVHD組與常規(guī)組治療膿毒性休克患者的28天死亡率及升壓藥使用、機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間、ICU時(shí)間無顯著區(qū)別[21]。今年德國開始了HCO-HD治療心臟手術(shù)后SIRS患者(HICOSIRS)研究,比較HCO-CVVH與標(biāo)準(zhǔn)藥物或CRRT相比,對IL-6/IL-10比例和臨床指標(biāo)等的影響[22]。

近期,人們發(fā)現(xiàn)高截留量膜可清除高遷移率族蛋白1[HMGB1(30 kD)][2],篩選系數(shù)為12.2%～15%,而高通量膜的篩選系數(shù)僅為1.2%。雖然高截留量對HMGB-1的清除率相對較低(2 L/h的清除率為4.1 ml/min),但是HMGB-1(半衰期>6h)長于其他細(xì)胞因子(5～10 min),這種持續(xù)的較低的清除仍可影響其體內(nèi)水平。后續(xù)研究需要證實(shí)高截留量膜是否能降低血漿HMGB-1濃度并改善臨床預(yù)后。

橫紋肌溶解綜合征AKI是橫紋肌溶解的常見并發(fā)癥,與壞死肌肉細(xì)胞釋放的游離肌紅蛋白(17.8 kD)相關(guān),經(jīng)腎小球?yàn)V過后直接對腎小管產(chǎn)生毒性作用或與TH蛋白形成管型造成腎損害。

雖然橫紋肌溶解相關(guān)的AKI具有可逆性,但與住院時(shí)間延長和生存率降低相關(guān),死亡率高達(dá)59%,而不伴AKI者死亡率僅22%。因此,現(xiàn)行研究的焦點(diǎn)不是AKI的治療,而是AKI的預(yù)防。除了堿化尿液,清除肌紅蛋白理論上能更好預(yù)防AKI。高通量膜能部分清除肌紅蛋白,但肌紅蛋白是非球形、帶電荷的分子,其半徑較預(yù)期更大,因而彌散系數(shù)極低[23],即使在對流模式中篩選系數(shù)亦小于0.1,基本無法清除。PE也曾用于清除肌紅蛋白,因置換量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肌紅蛋白分布容積,清除率并不理想。

HCO-HF能有效清除肌紅蛋白,但尚無大型RCT發(fā)表。2005年，Naka等[24]報(bào)告高截留量膜超濾液肌紅蛋白濃度為傳統(tǒng)膜的5倍以上,肌紅蛋白篩選系數(shù)可達(dá)0.7,每日可清除肌紅蛋白4.4～5.1g。為驗(yàn)證HCO-CVVHD是否可以預(yù)防橫紋肌溶解導(dǎo)致的AKI的發(fā)生,2011年開始了通過高截留量CVVHD清除肌紅蛋白的研究,以觀察與傳統(tǒng)CVVH相比,HCO-CVVHD對肌紅蛋白>15 000 U/L的橫紋肌溶解患者,能否有效降低肌紅蛋白血漿濃度[25]。

尿毒癥常規(guī)HD能有效清除小分子水溶性毒素和部分中分子毒素,但越來越多的證據(jù)表明,部分難以清除的中大分子毒素和蛋白結(jié)合毒素具有致病作用,導(dǎo)致尿毒癥患者微炎癥狀態(tài)和內(nèi)皮細(xì)胞損傷。而HCO-HD理論上可增加這些尿毒癥毒素的清除,改善微炎癥狀態(tài)和內(nèi)皮損傷。

但臨床長期使用HCO-HD的益處尚未證實(shí)。2009年在德國開始的HCO-HD減少慢性炎癥研究[26],比較HCO-HD組和常規(guī)高通量透析組患者血漿C反應(yīng)蛋白水平和循環(huán)CD14+/CD16+單核細(xì)胞計(jì)數(shù),以及血清白蛋白的丟失,但結(jié)果尚未發(fā)表。2012年德國開始了另一項(xiàng)類似研究[27],主要臨床終點(diǎn)為單核細(xì)胞CD162表達(dá)。同年意大利開展了使用HCO-HD改善合并慢性炎癥的HD患者促紅細(xì)胞生成素(EPO)抵抗(CIEPO-PILOT)的研究,其主要臨床終點(diǎn)是EPO抵抗指數(shù)[28]。而關(guān)于HCO-HD對患者心功能的影響也正有研究進(jìn)行。2011年，德國進(jìn)行的HCO 1100對心血管功能的影響研究,比較了HCO-HD前后及6周后高氧化學(xué)反射敏感性和流量介導(dǎo)內(nèi)皮舒張兩個(gè)指標(biāo)[29]。另外一個(gè)臨床研究是HCO-HD治療尿毒癥合并高級心臟AL型淀粉樣變的研究,主要臨床終點(diǎn)為合并高級心臟AL型淀粉樣變的尿毒癥患者6月生存率[30]。

由于HCO-HD在增加致病物質(zhì)清除的同時(shí),也增加生理物質(zhì)的丟失(如白蛋白等),因此未來HCO-HD能否在臨床上廣泛使用主要取決于如何權(quán)衡利弊。已有一些小樣本臨床試驗(yàn)正試圖回答該問題,在這些研究的基礎(chǔ)上,未來還需要大型的RCT加以證實(shí)。提高制膜技術(shù)使膜孔徑分布更均一,在保證致病性物質(zhì)清除的同時(shí),減少漏白蛋白膜孔的存在，這將是HCO濾器研究的關(guān)鍵。

小結(jié)：HCO-HD是近年來出現(xiàn)的新型血液凈化治療方式,其用于治療骨髓瘤管型腎病的臨床證據(jù)不斷增加,其臨床使用將會逐漸增多。而其在嚴(yán)重膿毒癥、橫紋肌溶解綜合征中的應(yīng)用,目前還處于在臨床試驗(yàn)階段,其臨床療效需要嚴(yán)格的RCT來驗(yàn)證。如果高截留量膜膜孔徑有著更嚴(yán)格的分子界限大小,且證實(shí)HCO-HD有利于尿毒癥患者長期預(yù)后,HCO-HD就有望應(yīng)用尿毒癥患者,用以清除更大的大分子毒素。

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