何義富，季楚舒，胡 冰

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，合肥230001)

目前的研究表明，無(wú)論是食管癌高發(fā)區(qū)還是胃癌高發(fā)區(qū)，遠(yuǎn)端胃癌的發(fā)生率均呈明顯下降趨勢(shì)，而食管胃連接部(EGJ)腫瘤的發(fā)生率卻明顯上升［1］。由于該部位的腫瘤缺乏明確的定義，一些人習(xí)慣將這些腫瘤看作食管遠(yuǎn)端癌，另一些人則按近端胃癌治療，還有一些人把這一部位的腫瘤看作是一種獨(dú)立的病種。從而使得對(duì)這一部位腫瘤的定義、分型以及治療方法產(chǎn)生不一致，也阻礙了學(xué)術(shù)間的交流?，F(xiàn)將此類(lèi)腫瘤綜述如下。

1 EGJ的定義

EGJ是管狀食管與囊狀胃的交界。解剖學(xué)上，EGJ指內(nèi)鏡下所見(jiàn)到的食管下端縱行柵欄樣血管末梢或最小充氣狀態(tài)下胃黏膜皺襞的近側(cè)緣。組織學(xué)上，EGJ指食管遠(yuǎn)端鱗狀上皮與胃黏膜柱狀上皮連接部(SCJ)。鱗狀上皮呈灰白色，柱狀上皮呈橘紅色，兩者相連處呈齒狀，稱(chēng)齒狀線(xiàn)(Z線(xiàn))。一般情況下，組織學(xué)上的SCJ與解剖學(xué)上的EGJ處于同一水平。然而，如果下段食管擴(kuò)張，EGJ變得不甚明確。

2 EGJ腫瘤的分類(lèi)

Compton 等提出，如果EGJ腫瘤的50%以上在食管一側(cè)則歸屬于食管下段癌，反之則歸屬于胃癌。如果位于食管和胃的腫瘤大小相等，其分類(lèi)歸屬要根據(jù)腫瘤的細(xì)胞學(xué)類(lèi)型，鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌和未分化癌歸屬于食管癌，腺癌歸屬于胃癌。這種分類(lèi)方法把真正的賁門(mén)癌類(lèi)型給取消了。Kakeji等報(bào)道的有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EGJ腫瘤中，其中64例鱗癌、129例腺癌，提示EGJ腫瘤病理類(lèi)型既可以是鱗癌又可以是腺癌［2］。

Siewert等將EGJ腺癌進(jìn)一步分為3種類(lèi)型:①EGJⅠ型癌，即食管下段腺癌，腫瘤中心或66%的腫瘤在賁門(mén)上方1～5 cm范圍，通常源于下段食管特異性腸化(Barrett’s食管)，其可從上方向下侵襲EGJ。②EGJⅡ型腺癌，即真性賁門(mén)癌，腫瘤中心或66%的腫瘤在賁門(mén)上方1 cm至賁門(mén)下方2 cm范圍，源自賁門(mén)上皮或EGJ短段腸化生。③EGJⅢ型癌，即賁門(mén)下胃癌，腫瘤中心或66%的腫瘤在賁門(mén)下方2～5 cm范圍，可向上侵襲EGJ及下段食管。這種分類(lèi)在流行病學(xué)、病因?qū)W、病理學(xué)以及治療和預(yù)后諸方面各型都有差別，基本得到腫瘤界的認(rèn)可。但也存在一些缺點(diǎn)，主要是這種分類(lèi)基于術(shù)前和術(shù)中檢查界定，另外出現(xiàn)裂孔疝和(或)巨大腫瘤時(shí)這種分類(lèi)難以界定。

3 EGJ腫瘤分類(lèi)與外科手術(shù)治療策略

日本學(xué)者認(rèn)為EGJ腫瘤如果是位于解剖定位EGJ以上的鱗癌，更多見(jiàn)中下縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，并且與腫瘤的浸潤(rùn)深度成比例，相對(duì)少的腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。相反，如果是EGJ腺癌，更多的轉(zhuǎn)移見(jiàn)于腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見(jiàn)。由此作者推薦:對(duì)于EGJ鱗癌患者的外科處理是食管切除同時(shí)清掃縱隔以及腹腔淋巴結(jié);對(duì)于腺癌外科處理是經(jīng)食管裂孔擴(kuò)大胃切除同時(shí)清掃下縱隔以及腹腔淋巴結(jié)。

對(duì)于EGJ腺癌，研究相對(duì)成熟，按照Siewert等的分類(lèi)方法推薦如下［3］:Ⅰ型腫瘤推薦經(jīng)胸次全食管以及近端胃切除，近端食管切緣距離腫瘤至少8 cm，遠(yuǎn)端切緣距離腫瘤至少5 cm;同時(shí)推薦胸腹兩野淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃。如果經(jīng)胸存在禁忌或風(fēng)險(xiǎn)很高，經(jīng)裂孔食管切除也可以選擇;此時(shí)推薦胸腹兩野淋巴結(jié)加下縱隔淋巴結(jié)切除。Ⅱ型腫瘤有兩種選擇:①經(jīng)腹全胃切除加部分食管切除;②經(jīng)胸或食管裂孔近端胃以及遠(yuǎn)端食管切除。如經(jīng)食管裂孔手術(shù)胸腹兩野淋巴結(jié)加下縱隔淋巴結(jié)清掃;經(jīng)胸手術(shù)胸腹兩野淋巴結(jié)擴(kuò)大清掃。不推薦左側(cè)胸腹膈切除術(shù)。Ⅲ型腫瘤手術(shù)原則基本同胃癌，全胃切除，上切緣距離腫瘤至少5 cm，下緣距離腫瘤2～3 cm，強(qiáng)烈推薦術(shù)中冰凍檢測(cè)上切緣是否陰性，以及廣泛切除臨近臟器力求R0切除，淋巴結(jié)清掃力求做到D2根治。

對(duì)于局部晚期的EGJ腫瘤，為了提高手術(shù)切除可能建議新輔助化療。有文獻(xiàn)報(bào)道EGJ腺癌比遠(yuǎn)端胃癌術(shù)前新輔助化療更加有效，提示新輔助化療的地位在EGJ腺癌中更高［4］。然而，在新輔助療化療療效的評(píng)價(jià)方面涉及病理組織學(xué)完全緩解，病理科醫(yī)師發(fā)揮相當(dāng)重要的角色［5］。

術(shù)前放化療同步(RCT)是否能進(jìn)一步提高手術(shù)的切除率以及遠(yuǎn)期生存率?來(lái)自9個(gè)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)包括1 210例患者(32.4%EGJ腺癌)的薈萃分析顯示:術(shù)前RCT同單一手術(shù)相比提高了5年無(wú)病生存率以及總生存率，R0的切除率也明顯提高［HR 0.56(0.42～0.74)，P＜0.000 1］，并且沒(méi)有明顯提高術(shù)后的病死率。新近Ⅲ期臨床試驗(yàn)CROSS研究包括363例患者(72.5%EGJ腺癌)，顯示對(duì)于局部晚期腫瘤術(shù)前RCT與單獨(dú)手術(shù)相比明顯改善中位總生存期(49個(gè)月vs.26個(gè)月，P=0.011)。然而，同樣Ⅲ期臨床試驗(yàn)FFCD9901研究顯示，對(duì)于Ⅰ期或Ⅱ期腫瘤(29.2%EGJ腺癌)術(shù)前RCT與單獨(dú)手術(shù)相比未有生存優(yōu)勢(shì)(中位生存:31.8個(gè)月vs.43.8個(gè)月，P=0.66)，而且增加術(shù)后病死率(7.3%vs.1.1%)。

4 EGJ腫瘤的分類(lèi)與外科手術(shù)治療效果

手術(shù)效果及預(yù)后與分型、病期和手術(shù)的根治程度相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)告的1 346例獲切除的EGJ腺癌病例總的手術(shù)病死率為3.1%。Siewert分類(lèi)法比較，Ⅰ型癌預(yù)后較好，Ⅲ型癌因彌漫型及未分化型癌較多預(yù)后最差［6］。Ⅰ型癌接受食管切除的5年生存率達(dá)52%，強(qiáng)調(diào)該型癌經(jīng)胸切除可獲更佳局部控制［7］。多變量分析提示，在1 602例EGJ腫瘤中，獲R0切除的5年和10年存活率分別為43.2%和32.7%，獲R1或R2切除者分別是11.1%和6.2%［6］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度以及存在微轉(zhuǎn)移都與預(yù)后相關(guān)，Ⅱ型癌有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ⅰ型癌有上腹淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者預(yù)后均差［8］。我國(guó)有學(xué)者將EGJ部腫瘤按照Siewert分類(lèi)發(fā)現(xiàn)［9］:總體以Ⅱ型和Ⅲ型為主。食管遠(yuǎn)端腸上皮化生主要見(jiàn)于Ⅰ型，明顯高于Ⅱ、Ⅲ型。TNM分期Ⅲ型患者分期明顯差于Ⅰ型和Ⅱ型。3種類(lèi)型腫瘤術(shù)后5年總生存率分別為Ⅰ型34%、Ⅱ型27.5%和Ⅲ型24.5%，Ⅰ型優(yōu)于Ⅱ型和Ⅲ型。另外一位國(guó)內(nèi)作者研究EGJ部腫瘤報(bào)道［10］:符合條件的203例患者中，食管遠(yuǎn)端腺癌29例(Ⅰ型)、真性賁門(mén)癌80例(Ⅱ型)、賁門(mén)下胃癌94例(Ⅲ型)，根治術(shù)后5年生存率分別為37.5%、34.5%和33.3%，3型之間無(wú)明顯差別。腫瘤的復(fù)發(fā)率隨腫瘤侵犯深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性數(shù)目而增高，術(shù)后輔以放療對(duì)控制局部復(fù)發(fā)可能有效［7］。

5 EGJ腫瘤的分子靶向治療

2006年文獻(xiàn)報(bào)道EGJ腺癌患者應(yīng)用吉非替尼療效可以［11］，但新近研究顯示此類(lèi)腫瘤很少有EGFR基因突變，尤其很少出現(xiàn)吉非替尼敏感突變位點(diǎn)L858R或delE746-A750。他們對(duì)于EGJ腺癌不推薦應(yīng)用吉非替尼為基礎(chǔ)的分子靶向治療［12］。然而，由于ToGA研究［13］結(jié)果的發(fā)表，對(duì)于EGFR2(HER-2)蛋白過(guò)表達(dá)或基因擴(kuò)增陽(yáng)性的EGJ腺癌晚期患者，赫賽亭以Ⅰ類(lèi)證據(jù)級(jí)別于2011年寫(xiě)入NCCN指南。EGJ的腺癌高表達(dá)EGFR2(HER-2)蛋白與色素原位雜交法檢測(cè)一致，而且原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的HER-2蛋白表達(dá)和基因擴(kuò)增也一致，這樣更可靠地選擇合適赫賽亭治療的靶人群。對(duì)于晚期EGJ腺癌患者，泰素帝聯(lián)合順鉑的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗近期有效率提高，但是疾病進(jìn)展時(shí)間以及總生存時(shí)間未見(jiàn)改善［14］。關(guān)于西妥昔單抗、帕尼單抗以及拉帕替尼應(yīng)用于EGJ腫瘤的更多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，期待Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果［15］。

6 小結(jié)

綜上所述，面臨EGJ腫瘤發(fā)病率明顯上升，治愈性的治療策略常常是多學(xué)科綜合治療模式，當(dāng)然外科是可切除腫瘤的主要手段。對(duì)于EGJ腺癌國(guó)際基本認(rèn)可Siewert分類(lèi)法，然而對(duì)于Ⅱ類(lèi)腺癌手術(shù)策略存在一定爭(zhēng)議。為提高局部晚期EGJ腫瘤手術(shù)切除率，術(shù)前同步放化療結(jié)果令人鼓舞，尚待更多的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)證實(shí)。至于分子靶向治療在晚期EGJ腫瘤的應(yīng)用，我們拭目以待。

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