常麗君

物理與醫(yī)學(xué)聯(lián)手

癌瘤并不是一個(gè)細(xì)胞的“誤入歧途”，它們會(huì)在體內(nèi)迅速生長(zhǎng)，其組織化程度令人吃驚。當(dāng)它們惡化時(shí)，會(huì)施展高明的技巧入侵身體防御系統(tǒng)，鞏固自身勢(shì)力。它們預(yù)先設(shè)計(jì)好的“錦囊妙計(jì)”，讓人們?cè)谂c癌癥的斗爭(zhēng)中遭遇到極大挑戰(zhàn)。

我們的體內(nèi)充滿了祖先在進(jìn)化過程中形成并遺留下來的基因，這些基因之所以被保留下來，因?yàn)樗鼈冊(cè)谂咛グl(fā)育的早期，即確定身體的基本形狀時(shí)，是有積極作用的。一個(gè)奇怪的現(xiàn)象是，人類胚胎也會(huì)在一個(gè)短暫時(shí)期內(nèi)發(fā)育出腮和尾巴，呈現(xiàn)出我們?cè)谶M(jìn)化史中早已消失的特征。通常，這些古老基因很快就會(huì)沉默。

萊恩威弗和戴維斯認(rèn)為，癌癥是由于最早期的后生動(dòng)物基因的意外復(fù)蘇引發(fā)的?！拔覀兗俣?，導(dǎo)致癌變的最重要機(jī)制是變異的積累，破壞了后生動(dòng)物進(jìn)化過程中的基因調(diào)控，因此重新激活一種用于預(yù)編程行為的古老的基因工具箱。”戴維斯說，這些基因程序的作用是構(gòu)建出一種生存在數(shù)百萬年前的地球上的生命形式，就像是計(jì)算機(jī)出了某種差錯(cuò)以后，開始執(zhí)行安全模式。因此，癌癥可能是一種古老生命形式的復(fù)蘇，是一種對(duì)自然界致癌物的嘗試和測(cè)試形式。

后生動(dòng)物1.0版

把癌癥當(dāng)做是不受控制的離群細(xì)胞的集合，用幾年時(shí)間在宿主體內(nèi)意外地進(jìn)化出了頑強(qiáng)的生存特征，這是一種“內(nèi)部”進(jìn)化論。但這種內(nèi)部進(jìn)化論并不全面，它只考慮了癌癥多細(xì)胞體的特征，將其作為一種進(jìn)化的“偶然幸運(yùn)”，當(dāng)然這對(duì)病人而言是不幸。

根據(jù)進(jìn)化基本原則，偶然變異幾乎都是有害的，正常細(xì)胞如果發(fā)生大量基因變異就會(huì)死亡，而癌癥獲得這種“偶然幸運(yùn)”的機(jī)會(huì)實(shí)在多得令人生疑，為何腫瘤細(xì)胞經(jīng)過大量變異卻沒能讓它們調(diào)節(jié)失誤而走向死亡呢?尤其令人驚訝的是，大規(guī)模變異會(huì)產(chǎn)生混亂的、非整倍染色體的細(xì)胞，這也正是癌癥晚期的特征。這些細(xì)胞通常還呈現(xiàn)出整體結(jié)構(gòu)的變化，比如高度變形的細(xì)胞核、大量的染色質(zhì)重組。盡管如此，這些細(xì)胞好像不僅能帶著它們亂成一團(tuán)的染色體組型生存下來，還活得異常強(qiáng)健。

這表明極度變異的細(xì)胞并不是嚴(yán)重破壞了細(xì)胞的復(fù)雜核心機(jī)器，而是恰恰相反，賦予了它們更強(qiáng)的生存能力。按照返祖假說，可以很好地回答其中的關(guān)鍵問題。

所有這些大量隨機(jī)變異為何沒有對(duì)癌細(xì)胞造成預(yù)期的傷害?戴維斯他們認(rèn)為，原因在于這些變異讓細(xì)胞脆弱的調(diào)控機(jī)制發(fā)生短路，細(xì)胞在面對(duì)強(qiáng)有力的古老工具箱時(shí)就變得無能為力。其中一些工具是調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子和同源框基因，一旦開啟它們，就能插入到基因序列中，這些序列是經(jīng)過有序部署的成功生存策略，包括讓未分化(或輕微分化)細(xì)胞傳播和殖民，而這是10億年前的生命要做的事。

重新獲得祖先的天賦為何有利于癌細(xì)胞在多細(xì)胞生物體內(nèi)定居?答案是，因?yàn)殡m然經(jīng)過了10億年的進(jìn)化，大部分基本的生物化學(xué)反應(yīng)并沒有改變，細(xì)胞如果想不遵守生物體新制定的生長(zhǎng)規(guī)劃，其祖先的天賦仍然管用。

戴維斯和萊恩威弗提出了新的解釋模型，預(yù)測(cè)了一種“恰好區(qū)域”：變異太少細(xì)胞保持正常功能，太多則走向死亡。

他們假定在中度變異水平下，正常功能的合作喪失，代之以更老的基因和更放任自由的調(diào)控機(jī)制，以此確保細(xì)胞能生存下來。大量嚴(yán)重的變異好像會(huì)殺死細(xì)胞，但明顯地還有一種選擇效應(yīng)也在起作用：死亡的細(xì)胞由于被清除而未受到人們的注意；溫和的基因損傷也不會(huì)嚴(yán)重危害細(xì)胞的正常功能；處于中間“恰好區(qū)域”的，是被重新激活了后生動(dòng)物1.0基因的變異細(xì)胞，其后生動(dòng)物2.0的合作基因被滅活。這些正是癌細(xì)胞，在激增到億位數(shù)的細(xì)胞后變成了腫瘤，才會(huì)引起注意。

萊恩威弗和戴維斯將癌癥解釋為一種返祖現(xiàn)象，由于基因或外部故障使后生動(dòng)物2.0的調(diào)控系統(tǒng)短路，釋放出被抑制的1.0系統(tǒng)，并獲得一些酶和微核糖核酸(miRNAs)的支持。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了COX-2酶和一種名為miR-31的微核糖核酸能控制不只是一個(gè)而是一群致瘤因子。如果只經(jīng)過幾十年的內(nèi)部進(jìn)化就發(fā)展出了這種高效簡(jiǎn)潔的方式，幾乎是不可能的，只能是經(jīng)過了漫長(zhǎng)時(shí)期的進(jìn)化才能形成這種最優(yōu)化的“工具箱”，其中包含著多種調(diào)試開關(guān)。

跨學(xué)科概念上的新思考

“我們?cè)谂c癌癥抗?fàn)幍牡缆飞线M(jìn)展緩慢，事實(shí)上有些癌癥是可以治愈的。目前的癌癥研究更多地強(qiáng)調(diào)控制而不是恢復(fù)，這需要一些跨學(xué)科概念上的新思考?！贝骶S斯說，將進(jìn)化、發(fā)展和癌癥生物學(xué)中的關(guān)鍵點(diǎn)連起來，他們逐漸認(rèn)識(shí)到，癌癥并不是那種控制在一定條件下就能治愈的疾病。它就像老化那樣，必須被接受為生命的一部分。但通過精心地管理，可以減輕它造成的后果。

比如微型腫瘤常常得不到發(fā)展或死于蟄伏期，90％的病人死于癌癥轉(zhuǎn)移，癌癥在幾年甚至幾十年后復(fù)發(fā)時(shí)，其惡性程度更強(qiáng)。減緩或遏制這種轉(zhuǎn)移擴(kuò)散將非常關(guān)鍵。不加區(qū)別地攻擊腫瘤并非一種好的策略，理解它們的起源、管理它們、包容它們可能更加明智。如果我們能理解微腫瘤是怎樣和它們的生存環(huán)境保持平衡的，就能想辦法延長(zhǎng)這一休眠期。

根據(jù)“內(nèi)部進(jìn)化論”模型，暗示了癌癥的發(fā)展終端有著無限的可能性，而把癌癥當(dāng)做一種有限返祖型的觀點(diǎn)與之形成了鮮明對(duì)比。如果返祖假說是正確的，那情況會(huì)更樂觀。盡管癌癥看起來好像一直在移動(dòng)目標(biāo)，但一種確定的癌癥只有一種嚴(yán)格限制的返祖可能性。

假設(shè)的后生動(dòng)物2．0的工具箱，雖然復(fù)雜卻是一種固定下來的有著有限特征的多細(xì)胞生物，箱里的工具數(shù)量也并非無限。一個(gè)病人體內(nèi)癌細(xì)胞發(fā)展出來的能力不會(huì)傳給其他病人體內(nèi)癌細(xì)胞的下一代，癌癥并不會(huì)進(jìn)化得到處都是，在另一個(gè)病人身上，一切都得重新開始。因此，癌癥是有限的，人們最終也能對(duì)其做出預(yù)測(cè)，對(duì)個(gè)體采取藥物治療的方案并不是無限。

從這一角度考慮的最大優(yōu)勢(shì)就是，我們不需要解開癌細(xì)胞內(nèi)部復(fù)雜的結(jié)構(gòu)、無數(shù)的基因、化學(xué)路徑和生存機(jī)制，就能改變現(xiàn)狀。如果癌癥確實(shí)是一種特殊的、驅(qū)動(dòng)蔓延這一本能行為的古老基因工具箱，我們就能找到一個(gè)明確的治療目標(biāo)，探明工具箱中所假設(shè)的有限數(shù)量的工具，是控制癌癥的關(guān)鍵。我們面臨的挑戰(zhàn)是，如何才能奪取這一暗箱操作系統(tǒng)的控制權(quán)，讓它按我們的意志辦事。