王厚斌

我國的癌癥發(fā)病率在過去30年增長了80％，癌癥已成為我國因疾病死亡的第一大死因。

癌癥的發(fā)生是多因素的，主要有內(nèi)在因素和物理化學生物因素。內(nèi)在因素：神經(jīng)與精神因素、內(nèi)分泌因素、遺傳因素和肌體的自然防御機制；物理因素(X射線等)，化學因素(腌制食品中的亞硝酸鈉)，生物因素(寄生蟲與病毒)。但癌癥的發(fā)病機制都是基因功能紊亂造成的。

對癌癥的理論研究有助于我們認識癌癥發(fā)病的原因、過程，從而找到相關診斷、治療方法和預防對策。本文講述幾位杰出的華人科學家正在進行的攻克癌癥的故事。

王曉東院士：細胞線粒體死亡途徑的發(fā)現(xiàn)者

凋亡(apoptosis)，在希臘文中是描述樹葉從枝頭掉落的狀態(tài)。比如蝌蚪蛻變?yōu)榍嗤軙r，尾巴的自然消失就是不必要細胞的凋亡現(xiàn)象，也就是所謂的細胞自殺。

大多數(shù)細胞在達到一定的壽命后會自然死亡，取而代之的是新細胞的生成，此種新陳代謝反復進行。細胞凋亡是肌體在一定的生理、病理條件下為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，通過基因控制而使細胞主動有序的死亡的方式，是細胞為了更好地適應環(huán)境的死亡過程。通過這個過程，肌體能清除衰老及異常細胞，并在維持很多細胞功能方面有重要作用。

自1972年Kerr提出細胞凋亡這一概念后，細胞凋亡從20世紀80年代末期開始成為腫瘤病因?qū)W、病理學研究熱點。人們逐漸認識到，癌癥的發(fā)生可能與細胞生長與死亡的速度平衡失調(diào)有關；失調(diào)的程度可決定癌癥是否發(fā)生，也可決定癌癥發(fā)展的速率。正常的肌體可通過細胞自殺機制(凋亡)清除體內(nèi)由于老化、受損而基因組極不穩(wěn)定、易于癌變的細胞，也可清除那些有癌前病變、基因發(fā)生改變的細胞。當上述細胞不能通過細胞凋亡機制予以清除時，便可導致癌癥的發(fā)生。

1991年～1995年，王曉東在美國得州大學西南醫(yī)學中心從事博士后研究，師從諾貝爾獎獲得者古德溫教授(Joseph L.Goldstein)和布朗(Michael S.Brown)教授，從事膽固醇代謝方面的研究，他找到了與細胞凋亡相關的蛋白酶CPP32。4年博士后工作結(jié)束后，王曉東從助理教授做起，開始組建自己的實驗室，并正式進入細胞死亡相關研究領域，隨后取得了一系列震驚國際學術(shù)界的研究成果。

1996年，他發(fā)現(xiàn)細胞色素C參與了細胞凋亡，而細胞色素C位于線粒體上，進而發(fā)現(xiàn)了線粒體凋亡途徑。變異發(fā)生的癌細胞就是因為關閉了細胞內(nèi)線粒體的這一調(diào)控功能，所以才躲過這一調(diào)控機制，不會自我毀滅。他帶領課題組闡明了參與線粒體通路里更多的成員，有的顯示了強大的抗癌活性。

王曉東因其一系列杰出貢獻，成為改革開放以來中國大陸20多萬留美人員中當選美國國家科學院院士的第A，同時，他以41歲的“低齡”，成為目前美國國家科學院中最年輕的院士。2003年他擔任北京生命科學研究所的所長，每年都回國在北大和清華等高校教書，還積極和國內(nèi)的科研人員合作，努力提高我國在生命科學領域的研究水平。王曉東院士已成為中國生物學研究實力的象征，作為“干人計劃”入選專家，從2010年開始全職回國工作。

細胞凋亡的線粒體途徑是生物學界闡明的最明確的信號通路之一，王曉東利用經(jīng)典的實驗技術(shù)發(fā)現(xiàn)并梳理了這一通路。越來越多的科學家認識到細胞凋亡在生命發(fā)育和疾病發(fā)生過程中的重要性，隨著對這個現(xiàn)象研究的深入，更加有利于人們對生命本質(zhì)的認識，同時為人類戰(zhàn)勝癌癥等疾病提供手段和方法。

施一公教授：世界頂尖的結(jié)構(gòu)生物學家

結(jié)構(gòu)生物學起源于20世紀50年代眾所周知的DNA雙螺旋模型，具體研究生物細胞的結(jié)構(gòu)，可以幫助科學家根據(jù)疾病細胞的特殊結(jié)構(gòu)設計藥物，從而更有效地進行治療，這極大地增強了人類攻克重大疾病難題(如艾滋病、癌癥等)方面的能力。

20世紀90年代，施一公在美國霍普金斯大學攻讀博士學位時，老師在講課時說：“細胞凋亡領域已經(jīng)開始發(fā)展了，其中有一系列生命科學的重大問題，你們應該關注T。細胞生長已經(jīng)被研究了許多年，但研究凋亡的人還很少。其實，凋亡與生長一樣重要?！?/p>

后來在博士后研究階段，施一公的導師是研究基因組守護神p53的專家，p53突變后會引發(fā)癌癥，平均每兩個癌癥患者中便有一人缺少正常的1953蛋白。1998年初，施一公在普林斯頓大學創(chuàng)建了自己獨立的實驗室，以結(jié)構(gòu)生物學為手段，開始了癌癥發(fā)生和細胞凋亡機理的研究。

2008年，施一公辭去普林斯頓大學終身教職，全職回國。迄今為止，他在國際權(quán)威學術(shù)雜志發(fā)表學術(shù)論文百余篇，其中作為通訊作者在頂級刊物(《細胞》發(fā)表11篇、《自然》發(fā)表11篇、《科學》發(fā)表5篇，而且每年都有重大科學發(fā)現(xiàn)。這些工作系統(tǒng)地揭示了哺乳動物、果蠅和線蟲中細胞凋亡通路的分子機理，已有若干研究成果申請專利，用于治療癌癥的藥物研發(fā)。

曹雪濤院士：問鼎免疫學巔峰

免疫系統(tǒng)是肌體保護自身的防御性結(jié)構(gòu)，其核心為淋巴細胞，人類所有的疾病幾乎都與免疫系統(tǒng)相關。

人體有了淋巴細胞才有抵抗力，而淋巴細胞是受樹突狀細胞(目前已知的功能最強的人體抵御重大疾病侵襲新的“哨兵”，因其成熟時伸出許多樹突樣或偽足樣突起而得名)控制的。人體樹突狀細胞的作用，就是“通報敵情”和“發(fā)動戰(zhàn)爭”。樹突狀細胞會在第一時間敲響警鐘，通知“正規(guī)軍”——淋巴細胞去消滅敵人，從而保護人的肌體健康。

而在我國，將中國免疫學推向世界的當首推曹雪濤院士，他26歲碩士畢業(yè)時因論文水平高被提前授予博士學位，1990年博士畢業(yè)時，曹雪濤和第二軍醫(yī)大學的其他11名醫(yī)學博士一樣，要選擇到國外留學。但是當年近80歲的導師葉天星到醫(yī)院看望正因胃出血住院的曹雪濤，并且挽留這位才華橫溢的學生時，曹雪濤被打動了。葉天星老先生當時對曹雪濤說：“我一生有兩大遺憾：一是沒能把二醫(yī)大免疫學科建成博士點，二是沒把教研室建成全軍重點實驗室。你年輕，有才華，希望你留下來，完成我的夙愿?！鄙綎|人的豪氣頓時在他胸中激蕩，年輕人一口答應這位他待之如父的導師，要留在國內(nèi)，做一番事業(yè)。從此曹雪濤就走上了免疫學研究的道路。

曹雪濤28歲成為當時全國最年輕的醫(yī)學教授，41歲當選當時中國最年輕的院士。他領銜的創(chuàng)新團隊一直致力于以樹突狀細胞為重點的基礎免疫學、腫瘤免疫治療和基因治療的相關研究。盡管曾經(jīng)因為年輕和毫無背景而在學術(shù)上不被認可、在經(jīng)濟上缺乏支持，但他克服重重困難，今天已成為中國最受尊敬的免疫學科學家。

截至目前，曹雪濤已在世界頂級免疫學學術(shù)刊物《自然·免疫學》發(fā)表多篇研究論文，在著名學術(shù)刊物《免疫學》、(《血液》、《生物化學》等發(fā)表近70篇研究報告。這樣的科學成就，世界范圍都異常罕見。

曹雪濤教授關于樹突狀細胞的功能研究為人們對抗癌癥提供了新的思路。例如通過激活此類細胞，能夠使免疫系統(tǒng)對某些腫瘤組織產(chǎn)生反應，從而發(fā)揮抗癌的功能。目前，以外科手術(shù)輔助放、化療及免疫治療等綜合治療成為腫瘤治療的發(fā)展方向。

師出同門的院士伉儷——陳竺夫婦

談起白血病，人們往往會想起20世紀80年代初在我國熱播的日本電視劇《血疑》，主人公幸子意外患上了白血病而撒手人寰。1845年，博耐(Bennett)和魏爾嘯(Virchow)先后報告了一種造血系統(tǒng)的惡性疾病——白血病，從此人類開始了對白血病的研究。目前比較認可的發(fā)病原因有病毒感染、電離輻射(如1945年日本廣島和長崎原子彈爆炸后白血病患病率增高)、化學物質(zhì)(如苯)和遺傳因素(較少見)，并且隨著大氣污染、環(huán)境污染等問題逐漸嚴重，這些因素也可能是誘發(fā)白血病的重要原因。

急性早幼粒細胞白血病(APL)，曾經(jīng)被認為是最兇險的白血病之一，因為缺乏有效的治療方法，很多患者在發(fā)病早期即死于嚴重出血。

20世紀70年代，哈爾濱醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院的藥師韓太云從民間中醫(yī)得知用砒霜、輕粉(氯化亞汞)和蟾蜍等治療淋巴結(jié)核和癌癥，韓太云將其改制水針劑，稱“713”或“癌靈”注射液，通過肌肉注射治癌，有些腫瘤病例見效，但因毒性太大而導致被棄。砒霜雖在我國古代位列五毒之一(斷腸草、鶴頂紅、砒霜、烏頭、曼陀羅)，但我國古代也有用作中藥的傳統(tǒng)(含砷的中藥有砒霜、砒石、雄黃、雌黃等)，李時珍的《本草綱目》記載了砒霜的藥性。

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科的張庭棟教授發(fā)現(xiàn)用“癌靈”治療急性早幼粒細胞白血病后，緩解率達70％。他們發(fā)現(xiàn)在采用“癌靈”治療后，白血病10年生存率竟可以達到驚人的28％。只是張庭棟教授的研究報告發(fā)表在國內(nèi)雜志上，很遺憾沒有在國際學術(shù)刊物上發(fā)表，因此也沒引起國際學術(shù)界的注意。

1985年，上海血研所王振義教授在國際上率先應用全反式維甲酸(ATRA)治療APL患者取得成功，80％以上患者可以完全緩解，但短期內(nèi)容易復發(fā)。陳竺夫婦1989年從法國學成歸來組建實驗室，繼續(xù)和導師王振義教授從事白血病相關研究。1994年，通過和張庭棟課題組合作，陳竺教授用三氧化二砷(“癌靈”的主要化學成分)作為藥物，重復了張庭棟課題組在20世紀70年代的臨床實驗，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷的確能夠緩解白血病。后來進一步研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷在全反式維甲酸治療無效的白血病患者身上也顯示了強大的威力。他們的合作研究成果發(fā)表在國際著名刊物《血液》上，甫一發(fā)表，即引起全世界的注意。美國、歐洲和日本的科學家都采用他們的療法重復得到了相似的治療效果。

陳竺院士有著從知青到科學家的傳奇經(jīng)歷，和夫人陳賽娟院士在白血病研究領域做出了卓越貢獻，他們師出同門，是科學界令人贊嘆的院士伉儷。

經(jīng)過20年艱苦卓絕的努力，院士伉儷陳賽娟和陳竺帶領課題組闡明了急性早幼粒細胞白血病發(fā)病的機理，通過三氧化二砷和全反式維甲酸聯(lián)合使用，使該類白血病的生存率從不足20％提高到90％，為廣大白血病患者帶來福立。

科學傳奇還在繼續(xù)，并注定在人類生命科學史上留下無比璀璨的篇章。