趙嬋娟

摘要：多西環(huán)素作為半合成類抗菌藥，其抗菌活性和組織穿透力表現(xiàn)強，并具有體內(nèi)分布廣、臨床上使用無明顯腎毒性副作用、半衰期較長、較高的生物利用度等諸多優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床。對其理化性質(zhì)、抗菌原理及活性、藥動學(xué)特征、生物轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用等方面研究進展進行了概述。

關(guān)鍵詞：多西環(huán)素；抗菌原理；藥動學(xué)特征；研究進展

中圖分類號：S859.79+6文獻標識碼：B文章編號：1007-273X（2012）12-0010-04

多西環(huán)素（Doxycycline）又名脫氧土霉素、強力霉素，為四環(huán)素類常見抗菌藥物之一。其化學(xué)名稱為6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，10，12，12α-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4α，5，5α，6，11，12α-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水合物，分子式為C22H24N2O8（圖1），分子量為512.93[1]。多西環(huán)素作為半合成類抗菌藥，其抗菌活性和組織穿透力強，并具有體內(nèi)分布廣，臨床上使用無明顯腎毒性副作用，半衰期較長、較高的生物利用度等諸多優(yōu)點。鹽酸多西環(huán)素對革蘭氏陽性菌、陰性菌、支原體、衣原體和立克次氏體等有明顯的抗菌效果。鹽酸多西環(huán)素粉針劑、注射液等多種制劑在我國獸醫(yī)臨床上已得到較為廣泛的應(yīng)用。目前，主要用于防治畜禽支原體（M. Pneumonia）感染引起的肺炎，大腸桿菌（E.coli）、沙門氏菌（Salmonella）引起的腹瀉，布氏桿菌?。˙rucellosis）、鸚鵡熱（Psittacosis）以及水產(chǎn)養(yǎng)殖、養(yǎng)蜂中多種感染性疾病的預(yù)防和治療[2，3]。

1理化性質(zhì)

四環(huán)素類為具有α并四苯衍生物，引起該類藥物表現(xiàn)不同的生物學(xué)特性的關(guān)鍵在于其四環(huán)素母核5、6、7位置上取代基的不同[4]。與同類藥物比較，鹽酸多西環(huán)素因其四環(huán)素母核5、6取代基不同，所以其脂溶性表現(xiàn)較好，使透過生物膜的穿透能力大大提高，體內(nèi)吸收快速且分布廣泛[5]，其抗菌活性也增強，表現(xiàn)為其可以對細菌產(chǎn)生殺菌作用。因此，使用鹽酸多西環(huán)素也可降低其耐藥菌株的產(chǎn)生，同時表現(xiàn)出與天然四環(huán)素類無明顯交叉耐藥性，而且在體內(nèi)代謝的消除半衰期t1/2β長達15～22h，其持續(xù)的治療作用表現(xiàn)較好。

臨床上常用的多西環(huán)素的藥物形式為其鹽酸鹽（Doxycycline Hyclate），物理形狀為結(jié)晶性粉末狀，顏色為淡黃色或黃色，無臭而味苦。在水或甲醇中易溶解，乙醇或丙酮中呈現(xiàn)微溶狀態(tài)，在氯仿中則幾乎不溶解[6]。而鹽酸多西環(huán)素水溶液的穩(wěn)定性極差，當pH在2.0～3.0時，1%鹽酸多西環(huán)素水溶液的解離常數(shù)可為3.5、7.7和9.5，此種理化狀態(tài)極容易發(fā)生氧化反應(yīng)。由此可見，當使用普通片劑、可溶性粉劑或預(yù)混劑時，對動物特別是單胃動物鹽酸多西環(huán)素將因為氧化或解離而失效。降低其使用效果，嚴重影響該藥的臨床使用。如何解決以上問題成為困擾藥學(xué)的重要問題之一。

2抗菌原理與抗菌活性

2.1抗菌機理

鹽酸多西環(huán)素的抗菌原理是與細菌核蛋白體A單位特異性結(jié)合，具體位點表現(xiàn)在細菌核蛋白體30 S亞基上，阻斷氨酰tRNA結(jié)合到mRNA，達到阻止肽鏈延伸的目的，使細菌蛋白質(zhì)合成受阻表現(xiàn)為抑殺細菌的作用。再者，鹽酸多西環(huán)素可以導(dǎo)致細菌細胞膜通透性增大，使細菌細胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)和其他重要成分外泄，阻止蛋白質(zhì)肽鏈釋放，抑制細菌DNA復(fù)制等綜合作用產(chǎn)生抑殺細菌的藥理作用。鹽酸多西環(huán)素還具有抗炎、抗腫瘤作用[7]，主要表現(xiàn)在鹽酸多西環(huán)素具有對細胞凋亡（Apoptosis）的阻止作用，對齒齦的成纖維細胞生長和機體中創(chuàng)傷愈合起促進作用，并對由炎癥細胞作用而形成的特定間質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表現(xiàn)出抑制作用。

2.2抗菌活性

作為廣譜抗生素的鹽酸多西環(huán)素，具有廣譜、高效和長效等諸多優(yōu)點，對許多細菌都具有抑制或殺滅的作用。在類別上，因抑菌作用快速，歸屬于快速抑菌劑類，濃度高時表現(xiàn)為殺菌作用。作為半合成類的第二代四環(huán)素類藥物，其抗菌譜和第一代四環(huán)素相類似，但抗菌活性則比第一代的金霉素、四環(huán)素、土霉素等提高了4倍[8，9]，是目前臨床上常用的抗菌活性最強的四環(huán)素類抗菌素。

鹽酸多西環(huán)素的抗菌譜廣，包括腸球菌（Enterococcus）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、金黃色葡萄球菌（Staphyloccocus aureus）、炭疽桿菌（Bacillus anthraci）、大腸桿菌（E. coli）、沙門氏菌（Salmonella）、流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae）、布氏桿菌（Brucella）、衣原體（Chlamydia）、支原體（mycoplasma）、立克次氏體（Rickettsia）、螺旋體（Spirochaeta）等，同時具有一定的抗寄生蟲作用（主要是對球蟲等少數(shù)寄生原蟲類具有抗蟲作用）。

諸多試驗證明，鹽酸多西環(huán)素對G+需氧菌和部分G-桿菌有良好的抗菌效果，對支原體、衣原體和立克次氏體非常敏感[10]。目前在人醫(yī)臨床中，針對泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及沙眼衣原體臨床治療較好的藥物為鹽酸多西環(huán)素。李仲興等[11]報道鹽酸多西環(huán)素對124株表皮葡萄球菌的MIC為2 mg/mL，對42株溶血葡萄球菌的MIC為4 mg/mL，結(jié)果表明兩種球菌對鹽酸多西環(huán)素非常敏感，其敏感率分別為96.77%和100%。袁喆等[12]得出鹽酸多西環(huán)素對大腸桿菌的MIC為8 μg/mL，對嗜血桿菌的MIC為

4 μg/mL：對克雷伯菌的MIC為4 μg/mL；韋建強等[13]得出對豬肺炎支原體的MIC為0.219 μg/mL。江麗等[14]通過體外抑菌試驗表明鹽酸多西環(huán)素對大腸桿菌的MIC為4mg/L。研究表明鹽酸多西環(huán)素對禽病中雞敗血衣原體的MIC為0.125μg/mL[15]。Bousquet等[16]曾報道鹽酸多西環(huán)素對肺炎克雷伯菌的MIC為0.5 μg/mL，Croubels等[17]研究表明，鹽酸多西環(huán)素對多殺性巴氏桿菌和豬胸膜肺炎放線桿菌的MIC為0.25～0.50 μg/mL，對支氣管腐敗桿菌的MIC為0.25～1.00 μg/mL。

2.3與其他藥物的相互作用

相關(guān)研究表明，鹽酸多西環(huán)素和口服避孕藥具有拮抗作用，含鋁、鎂、鈣等的抗酸制劑及含鐵制劑對鹽酸多西環(huán)素的吸收有影響。對肝微粒體活性起誘導(dǎo)作用的抗驚厥藥物如苯妥英、巴比妥、苯巴比妥和卡馬西平等，會降低鹽酸多西環(huán)素的血藥濃度和縮短其半衰期，故在同時使用這些藥物時應(yīng)該加以注意，配以相應(yīng)的給藥劑量以滿足臨床用藥的需要。

3藥動學(xué)特征

3.1吸收和分布

高脂溶性和強組織穿透力的作用特點決定了鹽酸多西環(huán)素吸收后能夠在組織和體液中廣泛且快速地分布。其中，在胸導(dǎo)管淋巴液、腹水、腸組織、眼和前列腺等組織中較為集中，分布比例可達60%～75%[18]。該藥口服吸收完全，吸收率大于90%，進食對藥物的吸收幾乎不造成影響[19]。單劑量口服在膽汁中的濃度可達同期血藥濃度的10～20倍，表觀分布容積（Vd）為0.7 L，蛋白質(zhì)結(jié)合率為80%～93%。鹽酸多西環(huán)素在不同動物體內(nèi)由于其種屬、個體差異以及生理狀態(tài)等多種原因，導(dǎo)致其藥動學(xué)參數(shù)具有顯著的差異化特征。如不同動物使用鹽酸多西環(huán)素其半衰期（t1/2β）分別為：泌乳山羊16.63 h，犬6.99 h，貓4.56 h，母牛和母羊24.75 h，犢牛9.5 h，表現(xiàn)出明顯的差異化特征。為此臨床中針對不同的動物常常使用不同的治療給藥方案。

3.2鹽酸多西環(huán)素在豬體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究

鹽酸多西環(huán)素在豬體內(nèi)的藥物動力學(xué)的研究在國內(nèi)外均有較多報道。李偉等[20]選用健康豬7頭，運用拉丁方設(shè)計對單劑量靜注鹽酸多西環(huán)素普通注射液、肌注10%和20%鹽酸多西環(huán)素注射液的藥動學(xué)進行了分析，確定以20 mg/kg鹽酸多西環(huán)素為核定給藥劑量，采用高效液相色譜法（HPLC）檢測血藥濃度，血藥濃度-時間數(shù)據(jù)采用WinNonlin計算機程序來分析處理，得到豬靜注鹽酸多西環(huán)素注射液的主要藥物動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明，肌注10%和20%鹽酸多西環(huán)素注射液后吸收迅速，t1/2β延長，給藥后72 h仍能保持有效血藥濃度（Effective plasma concentration）。翟克影等[21]對鹽酸多西環(huán)素進行藥動學(xué)研究表明，其藥物時間曲線符合二室模型，以10 mg/kg體重的劑量單次口服給藥后，其藥物在體內(nèi)吸收迅速，分布廣泛，并且達到明顯的抑菌效果。王金花等[22]采用單劑量肌肉注射鹽酸多西環(huán)素注射液的試驗證明，鹽酸多西環(huán)素在不同動物中藥物動力學(xué)參數(shù)差異性很大，而在豬體內(nèi)吸收很完全，藥物停留時間也長。

3.3鹽酸多西環(huán)素在其他動物體內(nèi)的藥物動力學(xué)研究

沈巍[23]選用12只健康家兔，采用隨機交叉設(shè)計試驗分別進行單劑量靜注和肌注鹽酸多西環(huán)素注射液，研究其在兔體內(nèi)的藥動學(xué)，結(jié)果表明，鹽酸多西環(huán)素注射液在健康家兔體內(nèi)吸收緩慢，消除半衰期長，生物利用度低，吸收不完全。Castro等[24]報道鹽酸多西環(huán)素在山羊體內(nèi)的最大血藥濃度（Cmax）為（2.130±0.950） μg/mL，達峰時間（Tmax）為（3.595±3.348） h；Abd Ei-aty等[25]報道鹽酸多西環(huán)素注射液對山羊采用單次靜脈注射5 mg/kg時，呈現(xiàn)出無吸收二室開放模型特點。

4生物轉(zhuǎn)化與排泄

鹽酸多西環(huán)素在動物體內(nèi)的代謝產(chǎn)物主要有4-epi-doxycycline（4號位鹽酸多西環(huán)素異構(gòu)體）和6-epi-doxycycline（6號位鹽酸多西環(huán)素異構(gòu)體）[26]。Croubels等[27]通過測定鹽酸多西環(huán)素和4-epi-doxycycline在火雞肝臟和肌肉組織中的含量，檢測到4-epi-doxycycline的存在。腎功能損害患者應(yīng)用本品時，腸道作為了主要的排泄途徑，其藥物在體內(nèi)并無明顯的積聚現(xiàn)象，所以對于腎功能損害患者治療相對很安全。

5多西環(huán)素的臨床應(yīng)用

鹽酸多西環(huán)素的廣譜抑菌藥理效用特征使其成為臨床上的常用藥物。目前，臨床上主要用于預(yù)防和治療動物因敏感菌和支原體等引起的疾病，如豬喘氣病、仔豬黃白痢、雞慢性呼吸道疾病、鴨大腸桿菌病等。

王斯帆等[28]將診斷為豬喘氣病的150頭病豬隨機分組選用恩諾沙星注射液為陽性藥物對照，以高、中、低三個不同劑量給予鹽酸多西環(huán)素長效注射液設(shè)為試驗治療組進行臨床藥效學(xué)試驗，結(jié)果表明，高劑量鹽酸多西環(huán)素長效注射液對豬喘氣病療效顯著。臨床實踐中治療豬喘氣病肌肉注射推薦劑量為10 mg/kg，間隔1 d給藥，連續(xù)給藥2～3次效果明顯。王光娥等[29]用鹽酸多西環(huán)素注射劑和鹽酸多西環(huán)素片治療仔豬白痢的臨床療效試驗，結(jié)果表明，鹽酸多西環(huán)素注射劑對于仔豬白痢療效明顯高于鹽酸多西環(huán)素片。張軍鳳等[30]曾報道用鹽酸多西環(huán)素凍干粉稀釋液按照0.2 mL/kg體重肌注治療豬附紅細胞體病及其混合感染，連續(xù)用藥3 d，病情得到很好的控制。張麗明等[31]報道復(fù)方鹽酸多西環(huán)素可溶性粉15 mg/L混飲治療雞白痢，連用5 d，效果顯著。

實際生產(chǎn)中，鹽酸多西環(huán)素在治療臨床感染性疾病應(yīng)用時一般使用粉散劑、凍干粉和注射劑，但由于豬的嗅覺、味覺均非常敏捷，加之豬有嗜甜的特性[32]，因此，凡是具有刺激性氣味的鹽酸多西環(huán)素粉散劑等直接投喂時，即使是食欲旺盛的健康豬也表現(xiàn)出極其敏感的反應(yīng)和拒食的行為，豬對藥物的依從性極差，藥物難以被豬采食，這就難以保證藥物在機體中達到有效藥物濃度，臨床目前仍以使用注射劑和凍干粉以注射給藥的方式為主防治動物疾病。

鹽酸多西環(huán)素屬于強酸性溶液，肌肉注射可造成局部刺激性過大，同時鹽酸多西環(huán)素水溶液的穩(wěn)定性差，易被氧化，注射給藥難以用在大面積群體發(fā)病后的治療等都限制了鹽酸多西環(huán)素的臨床使用。為此，在口服給藥能保證其確切臨床療效的基礎(chǔ)上，在保證其特有的理化性質(zhì)、藥理學(xué)特征的同時，開發(fā)臨床上樂于使用、方便群體給藥且療效確切的新型口服制劑已成為當前集約化養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展的必然趨勢。

6血樣中鹽酸多西環(huán)素含量的檢測方法

為了對鹽酸多西環(huán)素的質(zhì)量進行控制，評價藥物的使用效果，保證藥物的安全使用，準確、靈敏且專屬性強和快速，可實現(xiàn)自動化、智能化的對鹽酸多西環(huán)素藥物的分析測定方法的建立和使用就顯得尤為必要。目前已報道的鹽酸多西環(huán)素測定方法有微生物法[33-36]、分光光度法[37，38]和色譜法[39]等。微生物法優(yōu)點在于樣品處理簡單，檢測環(huán)境要求不高，在非實驗室環(huán)境中就可進行大批量的檢測，同樣可以獲得較高的靈敏度和回收率，但該方法缺乏專屬性和準確性。分光光度法的靈敏度高，但基質(zhì)干擾現(xiàn)象是很大的缺點。色譜法則檢測快速、準確度和靈敏度高且專屬性強。

隨著科學(xué)技術(shù)的進一步發(fā)展，其檢測手段要求更加精密、簡單、準確，自動化和智能化的分析方法逐漸建立起來。但就鹽酸多西環(huán)素來說，目前HPLC已成為我國現(xiàn)行的法定的藥品質(zhì)量標準體系包括中華人民共和國藥典、中華人民共和國獸藥典、國家藥品監(jiān)督管理局藥品標準、農(nóng)業(yè)部部頒獸藥標準、各省市（自治區(qū)、直轄市）藥品標準（即習(xí)稱的“三級標準”體系）以及國際藥典（The International Pharmacopoeia，Ph. Int）和地區(qū)與國家藥典，如美國藥典與美國國家處方集（The United States Pharmacopoeia and The National Formulary，USP30-NF25）、英國藥典[British Pharmacopoeia，BP（2007）]等核準的實驗室中測定鹽酸多西環(huán)素含量及其在生物樣品中含量的首選方法，其良好的特異性、敏感性、重現(xiàn)性及較寬的線性范圍表現(xiàn)深受肯定。

7多西環(huán)素的不良反應(yīng)

鹽酸多西環(huán)素的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：①局部刺激。尤其以其鹽酸鹽制劑表現(xiàn)最為明顯。②易引起二重感染。正常的成年草食動物胃腸道內(nèi)存在大量的微生物群和原生動物群，大劑量或長期經(jīng)胃腸道口服鹽酸多西環(huán)素會對敏感菌形成抑制作用，耐藥菌選擇性富集，最終導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群失調(diào)，以致二重感染發(fā)生。對草食動物還可引起前胃功能失調(diào)。馬屬動物靜脈注射可引發(fā)心律不齊、腹瀉、虛脫等癥狀，甚至導(dǎo)致動物死亡。③消化道損傷。根據(jù)方寶霞等[40]檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，1994～2005年之間即收集到17例鹽酸多西環(huán)素致消化道損傷與胃潰瘍病例發(fā)生的報道。④腎損傷。李松楊等[41]報道了1例因腹瀉服鹽酸多西環(huán)素3 g，服藥10 min后即出現(xiàn)惡心、上腹不適等癥狀，最后被確診為藥物性腎損傷，經(jīng)治療后痊愈。

8小結(jié)

綜上所述，多西環(huán)素抗菌譜廣，抗菌效力強，吸收后體內(nèi)分布廣，組織滲透性良好，藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，體內(nèi)維持藥效時間長。獸醫(yī)臨床上常用于防治畜禽的呼吸道、消化道、泌尿道等細菌的感染。近來多西環(huán)素抑制間質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的研究和多西環(huán)素藥物新劑型研究成為熱點。這些必將推動多西環(huán)素在獸醫(yī)臨床上有更加廣泛的應(yīng)用。

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