馬艷紅 楊光輝 蘭淑萍

[摘要] 肝臟是重要的能量物質(zhì)代謝器官，參與并調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)等的代謝。當肝臟因多種病因?qū)е侣愿窝?、肝硬化，并引起不同程度的肝損害時，易誘發(fā)糖代謝紊亂，甚至出現(xiàn)葡萄糖耐量減退或糖尿病，這種繼發(fā)于慢性肝實質(zhì)損害的糖尿病稱為肝源性糖尿?。╤epatogenous diabetes，HD）。不同于2型糖尿病，其發(fā)病機制更為復(fù)雜，病情更為隱匿，有資料報道，肝硬化并發(fā)糖尿病時，糖尿病可加重肝功能損害，使肝硬化進展，肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征等并發(fā)癥并不少見，因此臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)肝源性糖尿病的特點及發(fā)病機制，及早給予個體化綜合治療，改善和保護肝功能，降低高血糖，緩解癥狀，最大限度地減輕由糖尿病所致的肝病進展及糖尿病急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量、延長生存期。

[關(guān)鍵詞] 肝源性糖尿病 ；胰島素抵抗；2型糖尿??；慢性肝炎；肝硬化

[中圖分類號] R587.1[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）11-0025-03

肝源性糖尿病患者多以慢性肝病的臨床表現(xiàn)為主，且癥狀體征輕重不一，有別于2型糖尿病，HD的多飲多食癥狀因受肝病影響而不典型，神經(jīng)血管并發(fā)癥發(fā)生率較低。肝源性糖尿病患者多因肝臟功能減退間接引起糖代謝異常，故積極治療原發(fā)病是防治糖尿病的關(guān)鍵，尤其早期發(fā)現(xiàn)，早期采取綜合治療手段，可明顯改善肝源性糖尿病患者的預(yù)后。

1 肝源性糖尿病的臨床特點

近年來多項研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝病患者，尤其肝硬化時常并發(fā)糖代謝紊亂。Kuriyama等[1]發(fā)現(xiàn)，約有50%~80%的慢性肝病患者存在糖耐量減退，其中20%~30%最終發(fā)展為糖尿病。肝源性糖尿病可見于各種原因所致的慢性肝病，并可發(fā)生于慢性肝病的任何階段，朱俊軍等[2]76例伴發(fā)肝源性糖尿病病例報道，原發(fā)病為急性肝炎6.6%，慢性肝病44.7%，肝硬化40.8%，重肝7.9%；其中乙肝病毒感染44.7%，丙型肝炎病毒感染32.9%，酒精肝15.8%，其他原因肝病6.6%，另原發(fā)性肝癌伴發(fā)肝源性糖尿病亦不少見[3]。相對于原發(fā)性糖尿病，肝源性糖尿病有以下特點：（1）肝源性糖尿病以隱性糖尿病多見，易漏診；（2）男性居多，發(fā)病年齡較高，無糖尿病家族史；（3）糖代謝異常發(fā)生在慢性肝病數(shù)年后或同時發(fā)生；（4）臨床多見于各型肝硬化患者，以丙肝肝硬化發(fā)病率為高[4]；（5）血糖水平普遍低于2型糖尿病患者；（6）病情以輕至中度多見，癥狀多不典型，罕見心血管、酮癥酸中毒并發(fā)癥；（7）多伴隨納差、乏力、惡心、腹脹、尿黃等慢性肝病癥狀；（8）空腹血糖正?；蜉p度升高，餐后血糖升高明顯，臨床可表現(xiàn)尿糖現(xiàn)象；（9）血糖變化與肝功好轉(zhuǎn)與惡化多相符；（10）存在明顯的高胰島素血癥，C肽分泌曲線正常[5]；（11）葡萄糖耐量試驗及胰島素釋放試驗可幫助診斷；（12）針對原發(fā)肝病治療，血糖可獲得滿意控制。

2 肝源性糖尿病的治療策略

隨著慢性肝病患者對生命預(yù)期值及生存質(zhì)量要求的不斷提高，肝病科醫(yī)生要針對復(fù)雜的病情給予細致的分析與判斷，同時制訂出具有個體化特點的治療方案，以達到改善肝臟功能、降低血糖的目的。

2.1一般治療

臨床上近70%的患者通過飲食治療、運動干預(yù)、改善肝臟功能獲得滿意效果，從而減少降糖藥物的濫用。

2.1.1 合理膳食，低糖療法肝病患者及部分醫(yī)生對肝病治療本身存在認識誤區(qū)，食用高糖食物或靜脈滴注大量葡萄糖，胰島β細胞長期處于超負荷狀態(tài)以致衰竭，加之肝硬化患者多存在門-體分流現(xiàn)象，經(jīng)腸系膜下靜脈吸收的葡萄糖直接進入體循環(huán)，而不能合成肝糖原儲存于肝臟，使血糖升高。故加強患者健康教育、進行自我監(jiān)測和護理至關(guān)重要，并嚴格遵從糖尿病飲食治療原則[6]，但同時應(yīng)分析肝功情況，肝硬化合并食道胃底靜脈曲張，應(yīng)控制高纖維食物，以免造成出血；伴肝性腦病則限制蛋白食物的攝入；消化道癥狀嚴重者可減少豆、薯類食物，以避免腹脹。同時減少靜脈滴注高滲葡萄糖，避免醫(yī)源性傷害的發(fā)生。

2.1.2制定合理運動方案2006年美國糖尿病學(xué)會（ADA）推薦[7]糖尿病患者至少每周進行150 min中等強度的有氧運動或者至少每周進行90 min劇烈的有氧運動（如行走、騎自行車、慢跑、游泳、水下有氧呼吸及許多其他運動），每周應(yīng)至少運動3 d， 不要連續(xù)2 d不進行體育運動；在沒有禁忌時， 應(yīng)鼓勵2型糖尿病患者每周進行3次阻力運動（舉重或使用重力器材進行鍛煉），使主要的肌肉群都得到鍛煉。但實際上，肝源性糖尿病患者往往存在肝細胞損傷，應(yīng)根據(jù)肝功情況選擇適當?shù)倪\動方式及運動量，運動強度以患者不感到乏力，稍事休息即可恢復(fù)為標準，有報道一般的行走即可使發(fā)展為2型糖尿病風(fēng)險降低0.70%[8]，有些研究對低強度運動（如太極拳和瑜伽）的血糖管理效力進行了調(diào)查，但結(jié)果好壞參半，患者可自行選擇。

2.1.3嚴格戒酒有資料顯示，慢性酒精性肝損害是肝源性糖尿病主要的危險因素，酒精除直接造成肝組織損傷外，還可損傷胰腺組織，造成內(nèi)分泌紊亂，使血糖升高，進一步加重肝病。

2．1．4 減少藥源性損害長期使用皮質(zhì)類固醇激素及噻嗪類利尿劑可抑制周圍組織對葡萄糖的利用，并可使胰島過度刺激，胰島功能失調(diào)。部分降壓藥、避孕藥等需酌情使用。

2.1.5加強營養(yǎng)適量補充鉀、鋅、硒等元素，可提高組織對葡萄糖的利用，改善胰島β細胞損害。

2.1.6改善肝臟脂肪變性對于肥胖及高體重指數(shù)的慢性肝病患者，應(yīng)嚴格低脂飲食，監(jiān)測肝功情況考慮降脂藥物治療，使血脂達到理想指標（總膽固醇<5.2 mmol/L，甘油三酯<1.5 mmol/L），體重指數(shù)達標（男<25，女<24），從而改善肝脂肪變，高血糖得以控制。但Castera等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，當發(fā)生慢性肝炎病毒感染，尤其HCV感染時，可引起肝細胞脂肪代謝異常，發(fā)生不同程度的肝臟脂肪變性，脂肪組織分泌游離脂肪酸，最終導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素抵抗，單純降脂減重治療療效欠佳。

2.2保護肝細胞，改善肝功能

慢性肝病患者肝細胞受損后多種酶如CoA、Co I、輔羧酶等在肝臟中合成減慢， 活性降低致使丙酮酸及乳酸不能正常氧化分解而蓄積，糖酵解及三羧酸循環(huán)的多種酶類活性降低，而引起葡萄糖氧化減弱，從而影響葡萄糖的利用與轉(zhuǎn)化；同時胰高血糖素、生長激素、皮質(zhì)醇等在肝臟內(nèi)滅活減少， 致使血糖進一步升高。慢性肝病肝功異常時可給予甘草甜素類、抗氧化劑、膜保護劑及促進肝細胞再生藥物，對于肝硬化及重型肝炎，輔以人血白蛋白、鮮血漿及氨基酸的支持治療，均可獲得滿意療效。

2.3病毒性肝炎盡早采取抗病毒治療

慢性肝炎病毒除嗜肝外，對胰腺也有親和力，國外有資料報道[10]，肝臟和胰腺有相似的組織結(jié)構(gòu)和胚胎起源，免疫復(fù)合物的沉積，使胰島β細胞發(fā)生透明變性和纖維化，胰島α、β細胞數(shù)量減少，體積變小，分泌胰島素功能降低。國內(nèi)外多篇文章報道[11-12]，丙型肝炎病毒感染可看做獨立于慢性肝病之外的糖尿病發(fā)展的附加危險因素，丙肝后肝硬化發(fā)生糖代謝異常遠高于其它類型肝硬化?？诜塑疹愃莆铮∟A）治療慢性乙型肝炎、肝硬化，能有效降低HBV持續(xù)活躍復(fù)制，使HBV DNA陰轉(zhuǎn)，減輕肝臟炎癥壞死，改善肝功能，從而使糖代謝趨于平穩(wěn)，停用降糖藥后部分可獲得持續(xù)控制[13-14]。干擾素有明確的抗HBV、HCV效果，干擾素治療可能引起新發(fā)糖代謝紊亂或原有糖尿病的加重，需謹慎使用，但干擾素治療相對禁忌證僅為未控制的糖尿病，對于肝功損害較輕，血糖升高不顯著者，規(guī)范的干擾素治療仍可獲得較為理想的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）[15]，對于血糖控制不佳、肝功損害明顯者，可給予注射胰島素來控制血糖，以抵抗因糖代謝異常對干擾素抗病毒治療帶來的不利影響。

2.4藥物降糖治療

肝源性糖尿病雖然大多經(jīng)保肝、抗病毒、飲食運動療法獲得滿意療效，但持續(xù)存在的胰島素抵抗及胰島素分泌與代謝異常，最終可使部分患者因胰島β細胞功能衰竭而成為永久性糖尿病，降糖治療勢在必行。肝源性糖尿病致病機制與原發(fā)性糖尿病不同，加之肝臟疾病的影響，降糖治療原則與原發(fā)性糖尿病存在較大的差別。

2.4.1服降糖藥物根據(jù)導(dǎo)致糖代謝異常的兩大病理生理機理的不同（胰島素抵抗和胰島素分泌受損），盡量避免選擇促胰島素分泌劑，如磺脲類降糖藥物（格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等），其治療肝源性糖尿病存在明顯不足，此類藥物直接刺激胰島β細胞釋放胰島素，加劇內(nèi)源性高胰島素血癥，其不良反應(yīng)可導(dǎo)致低血糖、肝功異常、體重增加等，尤其終末期肝病患者需謹慎使用。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類，主要通過促進靶細胞對胰島素的反應(yīng)而改善胰島素的敏感性，同時有降糖降脂的作用，代表藥物為羅格列酮和吡格列酮，體重增加和水腫是該類藥物的不良反應(yīng)，同時應(yīng)當注意：活動性肝病和谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶增高超過正常值上限2.5倍者禁用。但在實際臨床工作中，大部分患者肝功正?；蚋喂p害輕微，主觀意愿接受口服降糖藥物治療，可選擇以下幾類藥物：（1）格列奈類：為促胰島素分泌劑，通過關(guān)閉胰島β細胞膜ATP-依賴性鉀通道，使細胞內(nèi)鈣離子增加，刺激胰島素的早期分泌有效降低餐后血糖，我國上市的有瑞格列奈和那格列奈兩種，適用于各類糖尿病患者，并具有吸收快、起效快、半衰期短、不良反應(yīng)少等特點，對中度肝、腎損害患者適用，低血糖發(fā)生率和程度較磺脲類藥物輕，但針對肝源性糖代謝異常臨床使用經(jīng)驗較少，有待進一步探討。（2）雙胍類：雙胍類藥物主要藥理作用是通過減少肝臟葡萄糖的輸出而降低血糖，同時影響胃腸道對葡萄糖的吸收，增加肌肉、脂肪組織胰島素受體數(shù)量和結(jié)合力，增加外周組織對葡萄糖的吸收。因其有明確的降糖、降脂、減肥作用，可用于合并超重肥胖及脂肪肝的肝臟功能良好患者的降糖治療，代表藥物為二甲雙胍，單獨使用不引起低血糖，其罕見的不良反應(yīng)是乳酸酸中毒，避免用于失代償期肝硬化、重型肝炎及腎功能不全[血肌酐水平男性>132.6 μmol/L，女性>123.8 μmol/L，腎小球率過率<60mL/（min·1.73m2）]。目前臨床仍用于輕度慢性肝炎患者，但其治療糖尿病的另一個主要作用——抑制患者食欲卻對肝源性糖尿病患者不利，故雙胍類藥物僅在作為輔助治療時對食欲良好的患者應(yīng)用[16]。（3）α-葡萄糖苷酶抑制劑：是一種生物合成的假性四糖，對小腸壁細胞的α-葡萄糖苷酶具有抑制作用，延緩腸道內(nèi)多糖、寡糖和雙糖的降解，使來自碳水化合物的葡萄糖的降解和吸收入血速度變緩， 從而降低餐后血糖，并通過改善餐后糖負荷而改善空腹血糖[17]，肝源性糖尿病患者多空腹血糖正常， 餐后血糖增高， 故類藥物對其有較高使用價值。代表藥物為阿卡波糖和伏格列波糖，該類藥物有防止胰島β細胞疲勞作用，對肝功能影響不大，但極個別報道仍有部分患者出現(xiàn)黃疸和無癥狀肝酶升高現(xiàn)象，尤其見于大劑量使用時，故用藥初期（12個月內(nèi)）監(jiān)測肝酶變化。失代償期肝硬化繼發(fā)糖尿病的患者常有消化吸收障礙， 使用該制劑后在胃腸道不能較好地發(fā)揮改善血糖的作用， 并使腹脹加重。

2.4.2胰島素肝源性糖尿病患者大多有口服降糖藥物的禁忌，胰島素治療成為最佳的控制血糖措施。對于肝功能良好的糖尿病患者經(jīng)大劑量口服降糖藥物治療后糖化血紅蛋白仍>7.0%，以及肝硬化或病情較重的肝炎患者，應(yīng)盡早選擇胰島素治療。應(yīng)用胰島素治療可以充分地促進葡萄糖的正常代謝，使其與肌肉和脂肪細胞上的胰島素受體結(jié)合，促進葡萄糖的吸收，同時抑制肝糖原的釋放，不但有降低血糖作用，同時可改善肝臟功能，促進肝組織修復(fù)，有效保護肝源性糖尿病患者的肝、腎、腦功能[18-20]。肝源性糖尿病患者可根據(jù)血糖及肝功情況選擇胰島素制劑種類，調(diào)整胰島素劑量，因肝硬化患者葡萄糖轉(zhuǎn)化為肝糖原功能減弱，肝臟糖原儲備減少，易出現(xiàn)夜間低血糖，臨床上往往采取胰島素強化治療方案。一般起始階段采用較低的胰島素劑量，每日每公斤體重0.3～0.4 U，同時應(yīng)加強血糖水平監(jiān)測，盡量采取腹壁皮下給藥，使吸收更完全，并盡量選用人胰島素和胰島素類似物，餐時胰島素控制應(yīng)用短效型胰島素，使胰島素水平在進餐30 min左右達峰值，從而通過抑制肝臟糖原輸出和促進葡萄糖的利用降低餐后高血糖，基礎(chǔ)胰島素治療大多選擇中效和長效劑型，采取睡前注射，并根據(jù)次日晨起血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常3~4 d調(diào)整1次，每次調(diào)整1~4 U至空腹血糖達標。肝源性糖尿病的血糖控制目標應(yīng)稍高于原發(fā)性2 型糖尿病，尤其肝硬化患者對糖原的合成、分解能力下降，胰島素分泌峰值延遲，更易出現(xiàn)低血糖，空腹血糖應(yīng)控制在（6.7～9.0） mmol/L，餐后2 h血糖控制在（6.7～12.0） mmol/L，睡前血糖控制在（9～11） mmol/L時比較安全，既可防止患者出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥，又可防止其出現(xiàn)嚴重低血糖。

[參考文獻]

[1]Kuriyama S，Miwa Y， Fukushima H，et al. Prevalence of diabetes and incidence of angiopathy in patients with chronic viral liver disease[J]. J Clin Biochem Nutr，2007，40（2）：116-122.

[2]朱俊軍，潘春華，楊業(yè)發(fā)，等. 原發(fā)性肝癌伴發(fā)肝源性糖尿病17例臨床分析[J]. 肝臟，2009，14（4）：347-348.

[3]江水清，胡孝彬，李玉芝，等. 76例肝源性糖尿病臨床特點分析[J ].實用肝臟病雜志，2009，12（4）：292-293.

[4]張霞，沈鼎明. 肝源性糖尿病的研究進展[J]. 中華肝臟病雜志，2002，10（6）：476-478.

[5]茍小林，張咪玲，朱愛華. 肝硬化所致肝源性糖尿病代謝和胰島素分泌特點的臨床研究[J]. 延安大學(xué)學(xué)報，2009，7（1）：22-26.

[6]李莉，成軍，紀冬. 肝源性糖尿病的治療研究進展[J] . 世界華人消化雜志， 2004 ，12（7） ：1659-1662.

[7]糖尿病診療標準（四）-美國糖尿病學(xué)會（ADA）2006年公布[J]. 國際內(nèi)分泌代謝雜志，2006，26（3）：附錄3，5-7.

[8]美國運動醫(yī)學(xué)學(xué)會. 2型糖尿病運動指南[J]. 糖尿病天地（臨床刊），2011，5（3）：108-113.

[9]Castera L， Steatosis. Insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis[J]. Minerva Gastroenterol Dietol，2006，52（2）：125- 134.

[10]Kumar M，Choudhury A，Manglik N， et al. Insulin resistance in chronic hepatitis B virus infection[J]. Am J Gastroenterol，2009，104（1）：76.

[11]徐恩斌，苗千里，白厚喜，等. 肝源性糖尿病胰島素代謝異常的臨床分析[J ]. 臨床消化病雜志，2009，21（5）：291-293.

[12]Mason， Johnson Y， Nicole H， et al. Association of 2 diabetesmellitus and chronic hepatitis C virus infection[J]. Hepatology，1999， 29（2）：328.

[13]譚英，吳錦瑜. 抗病毒治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病84例臨床療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2008，48（48）：23-24.

[14]吳寶靈.阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝源性糖尿病62例療效觀察[J]. 實用肝臟病雜志，2008，11（5）：323-324.

[15]熊亞星，鄧永東. 聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎合并糖尿病的臨床觀察[J]. 國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2010，31（7）：692-693.

[16]楊立新. 肝源性糖尿病代謝異常的臨床分析[J]. 四川醫(yī)學(xué)，2008，29（3）：292-293.

[17]Gentile S，Turco S，Guarino G，et al. Effect of treatment with acarbose and insulin in patients with non-insulin-dependent diabetesmellitusassociatedwith non-alcoholicliver cirrhosis[J]. Diabetes，Obesity and Metabolish，2001，3（1）：33-40.

[18]王淑萍，王長杰，國向東. 32例肝硬化并肝源性糖尿病臨床分析[J].醫(yī)學(xué)綜述，2009，15（10）：96.

[19]丁鈈，趙永捷. 轉(zhuǎn)移性肝癌的綜合治療策略[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（11）：89.

[20]黎麗萍. 56例肝源性糖尿病臨床分析[J]. 現(xiàn)代醫(yī)院，2008，8（5）：33.

（收稿日期：2012-02-06）