李琎 吳小華

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

宮頸細(xì)胞學(xué)篩查日益普及，顯著降低了宮頸癌的發(fā)病率。目前，宮頸癌仍是全球婦科惡性腫瘤患者的主要死因，一方面，宮頸癌篩查使得早期宮頸癌的確診比例上升［1］；另一方面，隨著宮頸癌發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，現(xiàn)代社會(huì)生育年齡推遲，在浸潤性宮頸癌患者中，未生育的患者比例逐年上升［2］。

浸潤性宮頸癌的傳統(tǒng)治療方式為手術(shù)切除子宮和區(qū)域性淋巴結(jié)，或通過放療殺滅原發(fā)灶和淋巴引流區(qū)腫瘤，但手術(shù)或放療在治療腫瘤的同時(shí)都將導(dǎo)致患者喪失生育功能。

以上因素使得保留患者的生育功能在宮頸癌的治療中越來越重要。法國醫(yī)生Daniel Dargent于1987年首次開展了根治性宮頸切除術(shù)(radical trachelectomy，RT)［4］。改術(shù)式的切除范圍近似于經(jīng)典的陰式根治性子宮切除術(shù)，只切除病變的宮頸，將子宮峽部與陰道上端吻合，使得患者在治愈腫瘤的同時(shí)保留了生育功能。目前RT手術(shù)主要有陰式根治性宮頸切除術(shù)(vaginal radical trachelectomy，VRT)和腹式根治性宮頸切除術(shù)(abdominal radical trachelectomy，ART)兩種。我國開展此類手術(shù)較晚，盡管保留生育功能的RT手術(shù)已成為早期宮頸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)手段，但許多患有早期宮頸癌的育齡婦女在治療前并不知曉這一可以選擇的手術(shù)方式，目前國內(nèi)開展RT手術(shù)的醫(yī)院較少。本研究旨在評(píng)估ART手術(shù)在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院廣泛開展之前，因早期宮頸癌并行根治性子宮切除術(shù)的患者中，適合行保留生育功能的ART手術(shù)的患者比例。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院于2004年開展了第1例ART手術(shù)，但這一術(shù)式直到2008年才得以廣泛開展。本研究收集2000年1月—2007年12月間，因浸潤性宮頸癌在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行根治性子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的共3 220例患者病歷。病歷中詳細(xì)記錄了患者年齡、生育和婚姻狀況、腫瘤的病理類型以及術(shù)后病理結(jié)果等相關(guān)信息。按照FIGO 2009宮頸癌新的臨床分期對(duì)所有研究病例進(jìn)行分期修正，按照復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)回顧性篩選適應(yīng)人群的比例。

1.2 方法

ART的手術(shù)指征見表1［5］。本研究為回顧性研究，患者的入選標(biāo)準(zhǔn)并不完全參照表1。以“有保留生育功能的欲望”為例，因涉及患者隱私，病史不能反映出該信息。所有接受RT的患者并未接受術(shù)前例行檢查以排除不孕。因此，除非病歷中明確記錄患者有不孕病史，本研究將所有年齡≤45歲的患者定義為潛在的有生育可能的受益人群。因缺乏術(shù)中冷凍病理，宮頸內(nèi)口浸潤以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需根據(jù)最終病理報(bào)告予以確診。腫瘤直徑通過臨床病史或病理標(biāo)本巨檢測(cè)量獲得，兩者皆有則取較大值。病理診斷發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤侵犯宮頸內(nèi)口或子宮體下段、腫瘤腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，則考慮患者不適合行保留生育功能的手術(shù)。

表 1 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院ART的手術(shù)指征Tab.1 Suggested clinical eligibility criteria for ART in Fudan University Shanghai Cancer Center

2 結(jié) 果

共1 638例患者(50.87%)接受手術(shù)治療時(shí)年齡≤45歲?；颊叩哪[瘤病理類型見表2。

在病理類型符合手術(shù)指征的患者中，1 061例患者的腫瘤最大徑≤4 cm。其中23例患者的病歷明確記錄不孕癥史的患者予以剔除，72例因術(shù)前接受過新輔助化療也予以剔除，另有228例FIGOⅡa1期、85例Ⅰa1期但沒有淋巴脈管侵犯或切緣陽性的患者，因不符合ART術(shù)適應(yīng)證而被剔除。初步統(tǒng)計(jì)，653例(39.87%)患者的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、FIGO分期和腫瘤大小符合ART手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(圖1)。病理診斷結(jié)果顯示，41例患者有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中2例同時(shí)發(fā)現(xiàn)有子宮體內(nèi)膜累犯，另有8例腫瘤侵犯宮頸管內(nèi)口。在653例患者中，49例因腫瘤播散不適合行保留生育功能的手術(shù)。對(duì)最終符合ART手術(shù)指征的604例(36.87%)患者進(jìn)行FIGO分期(2009版)：Ⅰa1期伴淋巴脈管浸潤或切緣陽性共158例；Ⅰa2期48例；Ⅰb1期398例。604例患者接受手術(shù)時(shí)的婚姻以及生育情況見表3。

表 2 年齡≤45歲的患者的病理類型Tab.2 Tumor characteristics in patients ≤45 years old

表 3 604例患者接受ART手術(shù)時(shí)的婚姻以及生育情況Tab.3 Reproductive data and marital status of 604 patients eligible for ART

3 討 論

宮頸癌篩查的廣泛應(yīng)用，使得育齡婦女患有早期宮頸癌的確診病例數(shù)顯著上升。約15%的宮頸癌患者及45%的可手術(shù)切除的Ⅰb期宮頸癌患者的發(fā)病時(shí)年齡<40歲［6］。與此同時(shí)，社會(huì)發(fā)展以及女性生育年齡的推遲無疑給宮頸癌的治療帶來了新的挑戰(zhàn)。早期宮頸癌傳統(tǒng)的治療手段包括根治性手術(shù)切除或根治性放療，兩者的療效相似，但在治療腫瘤的同時(shí)都將導(dǎo)致患者喪失生育功能［7-8］。

保留生育功能的RT開展之后，手術(shù)安全性的相關(guān)數(shù)據(jù)也有報(bào)道。有研究顯示，RT術(shù)后患者的生存率與根治性子宮切除術(shù)患者的生存率相似。Covens等［6］報(bào)道了34例腫瘤最大徑≤2 cm的患者的手術(shù)結(jié)果，其中2例患者因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移放棄了RT；其他32例患者與配對(duì)組、未配對(duì)組患者的2年生存率分別為95%、100%和97%；RT組患者中1例復(fù)發(fā)并死亡。但是，Plante等［9］和Dargent等［10］認(rèn)為，行VRT手術(shù)患者腫瘤最大徑>2 cm則術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著上升。

對(duì)手術(shù)的切除范圍而言，ART的切除范圍比VRT更廣。Einstein等［11］對(duì)28 例經(jīng)VRT手術(shù)和15例經(jīng)ART手術(shù)患者的組織標(biāo)本進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)VRT切除的子宮旁組織平均長度為1.45 cm，而ART術(shù)則為3.97 cm，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。所有經(jīng)VRT手術(shù)切除的子宮旁組織均不含淋巴結(jié)，而57%的患者經(jīng)ART切除的標(biāo)本含宮旁淋巴結(jié)(P=0.000 2)?？梢娕cVRT相比，ART可以切除子宮旁組織的范圍更廣，包括相鄰的子宮旁淋巴結(jié)。因此，本研究認(rèn)為，ART的適應(yīng)證較VRT更廣，適合較大的腫瘤(最大徑≥4 cm)［12］。

從近年文獻(xiàn)報(bào)道的VRT與ART手術(shù)患者的隨訪結(jié)果來看，在683例行VRT的患者中，腫瘤最大徑>2 cm的復(fù)發(fā)率為20.8%(11/53)，而腫瘤最大徑<2 cm的復(fù)發(fā)率為2.9%(12/409)，可見腫瘤最大徑>2 cm的患者接受VRT手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)較大。所有接受VRT的患者的復(fù)發(fā)率為4.7%，死亡率為3.0%，該結(jié)果與根治性子宮切除術(shù)相近。而在174例成功接受了ART的患者中，20.8%的病例腫瘤最大徑>2 cm，其中僅有8例(4.6%)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)低于VRT術(shù)的腫瘤最大徑>2 cm患者的復(fù)發(fā)率20.8%［2］?？梢夾RT手術(shù)對(duì)于局部腫瘤較大的患者有較好的腫瘤學(xué)安全性。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院從2004年4月—2010年10月共有64例患者接受ART手術(shù)，其中2例因術(shù)中病理高危因素而放棄保留生育功能，其余62例成功接受ART手術(shù)，其中包括14例FIGOⅠb1期腫瘤最大徑在2～4 cm的患者。所有病例隨訪至今無一例復(fù)發(fā)［5］。本研究認(rèn)為，對(duì)于育齡期的早期宮頸癌患者，如果腫瘤最大徑≤4 cm，ART不失為一種安全可行的治療選擇。

回顧性分析在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受根治性子宮切除術(shù)的宮頸癌患者的臨床病理資料，進(jìn)而可以評(píng)估有多少患者適合接受保留生育功能的ART手術(shù)。鑒于回顧性研究的特點(diǎn)，因而不能將現(xiàn)有的所有入組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于研究人群(如患者對(duì)保留生育功能的要求)。因此本研究基于病理診斷的結(jié)果。此外，本研究默認(rèn)所有的研究患者均適合行ART。研究結(jié)果顯示，2000年1月—2007年12月在本院行根治性子宮切除術(shù)年齡≤45歲的1 638例患者中，653例(39.86%)患者符合ART術(shù)適應(yīng)證要求的FIGO分期、腫瘤大小及組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。然而，初步符合ART手術(shù)指征的653例患者能否全部成功接受ART則難以評(píng)估。國外已有多篇樣本量較大的文獻(xiàn)報(bào)道［6，13-17］。Dargent等［13］報(bào)道，在183例原計(jì)劃RT手術(shù)的患者中，20例(11%)因術(shù)中病理危險(xiǎn)因素而放棄保留生育功能的手術(shù)。另有2例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并拒絕治療。本研究653例潛在可行ART的患者中，49例(7.5%)因高危病理因素可能放棄ART，其中48例為FIGO Ⅰb1期腫瘤，另有1例臨床Ⅰa2期且伴有淋巴脈管浸潤的患者術(shù)后病理診斷結(jié)果顯示，腫瘤為內(nèi)生性生長且侵犯宮頸管內(nèi)口。而在FIGOⅠa1期患者中，沒有發(fā)現(xiàn)因高危病理因素可能放棄ART術(shù)的病例。本院開展的ART手術(shù)的結(jié)果顯示，64例準(zhǔn)備行ART的患者中，2例FIGOⅠb1期患者因術(shù)中病理高危因素而放棄保留生育功能［5］，說明FIGOⅠb1腫瘤患者因高危因素?zé)o法行ART術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，對(duì)于所有準(zhǔn)備行ART術(shù)的患者而言，均需在術(shù)前向患者解釋術(shù)中因高危病理因素終止這一保留生育功能手術(shù)的潛在可能。

本研究最終確定的604例可能適合接受ART手術(shù)的患者中，73例缺乏生育數(shù)據(jù)記錄。對(duì)比國外的相應(yīng)數(shù)據(jù)，美國女性平均生育數(shù)為1.9子［3］。接受RT術(shù)的患者中，19%～27%的患者已經(jīng)生育1子，5%～10%的患者已經(jīng)生育不少于2子［14，17］。本研究的604例患者中，184例(30.46%)在接受手術(shù)時(shí)尚未生育，多數(shù)患者有保留生育功能的愿望。

此外，婚姻狀況也在很大程度上影響著患者對(duì)保留生育功能的看法。根據(jù)本院行ART手術(shù)的臨床經(jīng)驗(yàn)，無論是否已經(jīng)生育，多數(shù)離異或喪偶的患者在接受宮頸癌治療時(shí)，仍表現(xiàn)出希望保留生育功能的愿望。因而本研究認(rèn)為，早期宮頸癌患者均應(yīng)與婦瘤科醫(yī)生就保留生育功能的相關(guān)事宜進(jìn)行交流，但最終的決定應(yīng)該由患者做出。醫(yī)生有必要強(qiáng)調(diào)手術(shù)過程中面臨的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于手術(shù)的同時(shí)做了永久性的宮頸環(huán)扎，這一術(shù)后的妊娠婦女將只能通過剖宮產(chǎn)術(shù)分娩。

值得注意的是，2011年的NCCN宮頸癌診療指南修訂了RT手術(shù)的適應(yīng)證，將“保留生育功能的根治性宮頸切除術(shù)”修改為“根治性宮頸切除術(shù)”，體現(xiàn)了現(xiàn)代腫瘤治療理念對(duì)患者生活質(zhì)量的重視。RT手術(shù)的適應(yīng)證不再局限于保留生育功能，對(duì)于要求保留女性特征以及出于其他考慮的女性患者，RT手術(shù)都應(yīng)該是可以選擇的治療方式。此外，隨著現(xiàn)代輔助生育技術(shù)的發(fā)展，一些研究者建議修改RT手術(shù)適應(yīng)證中“無臨床不育癥病史”一條。理由是很大一部分不育癥患者因輸卵管不通而無法受孕，但借助成熟的輔助生育技術(shù)(如IVF-ET)完全可以受孕。對(duì)于這樣的患者，RT手術(shù)也不再是絕對(duì)禁忌。上述變化均表明，RT手術(shù)的潛在獲益人群隨著時(shí)間的推移將日益擴(kuò)增。

盡管不能精確統(tǒng)計(jì)有多少患者從ART術(shù)中獲益，且本研究有可能高估了潛在獲益人群的數(shù)據(jù)。本研究結(jié)果說明，在接受RT手術(shù)的患者中，絕大部分符合ART手術(shù)的病理入組標(biāo)準(zhǔn)。

是否保留生育功能取決于患者的意愿。由于ART在國內(nèi)開展的時(shí)間尚短，目前僅有小樣本量的前瞻性研究證實(shí)手術(shù)的安全性，多數(shù)患者術(shù)前也未被充分告知選擇這一手術(shù)的益處及風(fēng)險(xiǎn)，因此在該術(shù)式開展的初期，很多患者即使有保留生育功能的愿望仍傾向于選擇傳統(tǒng)的治療方式。隨著愈來愈多的前瞻性研究的開展，會(huì)有更多有關(guān)ART手術(shù)生育結(jié)果和安全性方面的數(shù)據(jù)供患者和醫(yī)師參考。

［1］JEMAL A, TIWARI R C, MURRAY T, et al.Cancer statistics,2004［J］.CA Cancer J Clin, 2004, 54: 8-29.

［2］李琎，吳小華.各種根治性宮頸切除術(shù)手術(shù)關(guān)鍵點(diǎn)及特點(diǎn)比較［J］.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2011, 27(3):171-174.

［3］BACHU A, O’CONNELL M.Fertility of American Women:June 2000.Current Population Reports ［EB/OL］.http://www.census.gov/prod/2001pubs/p20-543rv.pdf.

［4］DARGENT D, BRUN J L, ROY M, et al.Pregnancies following radical trachelectomy for invasive cervical cancer (Abstract)［J］.Gynecol Oncol, 1994, 52: 105.

［5］LI J, LI Z T, WU X H, et al.Radical abdominal trachelectomy for cervical malignancies: Surgical, oncological and fertility outcomes in 62 patients［J］.Gynecol Oncol, 2011, 121(3):565-570.

［6］COVENS A, ROSEN B, MURPHY J, et al.Changes in the demographics and perioperative care of stage Ⅰa(2)/Ⅰb(1)cervical cancer over the past 16 years［J］.Gynecol Oncol,2001, 81: 133-137.

［7］Incidence-SEER 9 Regs Public-Use, Nov 2002 Sub (1973-2000) ［EB/OL］.www.seer.cancer.gov.

［8］LANDONI F, MANEO A, COLOMBO A, et al.Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ⅰb-Ⅱa cervical cancer［J］.Lancet, 1997, 350: 535-540.

［9］PLANTE M, RENAUD M C, FRANCOIS H, et al.Vaginal radical trachelectomy: an oncologically safe fertilitypreserving surgery.An updated series of 72 cases and review of the literature［J］.Gynecol Oncol, 2004, 94(3): 614-623.

［10］DARGENT D, FRANZOSI F, ANSQUER Y, et al.Extended trachelectomy relapse: plea for patient involvement in the medical decision［J］.Bull Cancer, 2002, 89 (12): 1027-1030.

［11］EINSTEIN M H, PARK K J, SONODA Y, et al.Radical vaginal versus abdominal trachelectomy for stage Ⅰb1 cervical cancer: a comparison of surgical and pathologic outcomes［J］.Gynecol Oncol, 2009, 112: 73-77.

［12］ABU-RUSTUM N R, NEUBAUER N, SONODA Y, et al.Surgical and pathologic outcomes of fertility-sparing radical abdominal trachelectomy for FIGO stage Ⅰb1 cervical cancer［J］.Gynecol Oncol, 2008, 111: 261-264.

［13］DARGENT D, MARTIN X, SACCHETONI A, et al.Laparoscopic vaginal radical trachelectomy: a treatment to preserve the fertility of cervical carcinoma patients.Cancer 2000, 88: 1877-1882.

［14］Roy M, Plante M.Pregnancies after radical vaginal trachelectomy for early-stage cervical cancer［J］.Am J Obstet Gynecol, 1998, 179: 1491-146.

［15］SHEPHERD J H, MOULD T, ORAM D H.Radical trachelectomy in early stage carcinoma of the cervix: outcome as judged by recurrence and fertility rates［J］.BJOG, 2001,108: 882-885.

［16］SCHLAERTH J B, SPIRTOS N M, SCHLAERTH A C.Radical trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine preservation in the treatment of cervical cancer［J］.Am J Obstet Gynecol, 2003, 188(1): 29-34.

［17］BURNETT A F, ROMAN L D, O’MEARA A T, et al.Radical vaginal trachelectomy and pelvic lymph adenectomy for preservation of fertility in early cervical carcinoma.Gynecol Oncol, 2003, 88(3): 419-423.