曾煥文 彭紅華 潘紅英 劉義紅

湖北省孝感市中心醫(yī)院，湖北 孝感 432000

2011年7～8月，我院先后發(fā)生3例萘夫西林致小兒急性溶血性貧血病例，通過(guò)查閱文獻(xiàn)未見(jiàn)萘夫西林致該不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，因此，筆者現(xiàn)將我院3例患者的發(fā)病情況、體貌特征、臨床特點(diǎn)、治療過(guò)程和結(jié)果報(bào)道如下，以供臨床參考：

1 臨床資料

病例1：患兒女，年齡6個(gè)月，2011年7月16日因流涕、咳嗽于我院門(mén)診兒科就診，體溫37.7℃，咽喉紅腫，咳嗽有痰。診斷為上呼吸道感染。靜脈用藥2組，第1組：0.9%氯化鈉100 mL+萘夫西林 （華北制藥集團(tuán)山西博康藥業(yè)有限公司，商品名為欣輕三，產(chǎn)品批號(hào)：20110207）0.6 g+利巴韋林0.1 g，皮試呈陰性；第2組：5%葡萄糖50 mL+溴乙新4 mg靜脈輸注，1次/d，連用3 d。第4天再次就診，處方續(xù)用上述藥物3 d加以鞏固。第6天，患兒出現(xiàn)面色蒼黃，尿茶色，門(mén)診以“上呼吸道感染、急性溶血性貧血”收住院。入院查體：體溫為36.8℃，脈率（P）122 次/min，呼吸頻率（R）30 次/min，精神稍差，面色蒼白，全身皮膚未見(jiàn)出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)不大，咽無(wú)充血，雙肺呼吸音粗，無(wú)啰音，心腹聽(tīng)診未見(jiàn)異常，腹軟，肝肋下約1.5 cm，脾未捫及，四肢活動(dòng)可，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：血常規(guī)結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）為 18.7×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）為 2.84×1012/L，血紅蛋白濃度（HGB）為 66 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）為 626×109/L，淋巴細(xì)胞百分率（LYM%）為55.2%，中性粒細(xì)胞百分率（NEUT%）為36.6%，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分率（RET%）為5.1%；血液免疫學(xué)檢查正常；生化檢查肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、心肌酶基本正常；紅細(xì)胞沉降率（ESR）為18 mm/h，血凝3項(xiàng)正常；血清鐵溶度、不飽和鐵濃度、總鐵結(jié)合力正常，不規(guī)則抗體篩查陰性，Coombs實(shí)驗(yàn)陰性，結(jié)核桿菌抗體（金標(biāo)法）陰性；溶血性貧血9項(xiàng)篩查送武漢檢查，結(jié)果見(jiàn)表1。根據(jù)上述檢查結(jié)果，住院診斷為上呼吸道感染、溶血性貧血、中度貧血。給予抗感染對(duì)癥治療。由于臨床高度懷疑萘夫西林導(dǎo)致溶血性貧血，于是停止使用萘夫西林，換用頭孢孟多，續(xù)用利巴韋林、溴己新等，期間適當(dāng)補(bǔ)充水分、電解質(zhì)、水溶性和脂溶性維生素、堿化尿液等支持治療。由于患者貧血嚴(yán)重，經(jīng)家屬同意行輸血治療，完善輸血相關(guān)檢查后，輸同型濃縮紅細(xì)胞80 mL，25滴/min，輸血完畢，無(wú)異常反應(yīng)；輸血3 d后復(fù)查血常規(guī)正常，WBC為7.42×109/L，RBC 為 4.91×1012/L，HGB 為 130 g/L，PLT 為 355×109/L，血細(xì)胞比容（HCT）為 39.8%，LYM%為 23.5%，NEUT%為65.6%，患兒病情逐漸好轉(zhuǎn)，住院8 d，準(zhǔn)予出院。出院醫(yī)囑，定期復(fù)查網(wǎng)織紅細(xì)胞，不適隨診。

病例 2：患兒女，年齡 1歲，10 d前出現(xiàn)咳嗽，呈陣發(fā)性，咳時(shí)有痰，無(wú)喘息，無(wú)吐瀉，有發(fā)熱，體溫 37.6℃，遂于2011年7月21日來(lái)我院門(mén)診治療3 d，主要用藥：萘夫西林、喜炎平、鹽酸溴己新，出現(xiàn)面色蒼黃，唇色變淺，門(mén)診以“肺炎、溶血性貧血”收住院。入院查體，體溫為38.5℃，R為40次/min，P為120次/min，體重為 8 kg，神志清楚，精神差，全身皮膚黃染，無(wú)皮疹及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及，面色蒼黃，唇色淺，眼結(jié)膜蒼白，咽稍充血，雙扁桃體無(wú)腫大，咽峽可見(jiàn)數(shù)個(gè)濾泡，雙肺呼吸音粗糙，未聞及啰音，心音有力，律齊，心率為120次/min，無(wú)雜音，腹軟，肝脾未及，四肢活動(dòng)自如。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)顯示，WBC為8.82×109/L，RBC為 3.24×1012/L，HGB為77g/L，PLT為 180×109/L，HCT為25.9%，LYM%為58.8%，NEUT%為 28.0%，RET%為 3.9%；Coombs試驗(yàn)陰性，肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、C型反應(yīng)性蛋白各項(xiàng)大致正常，血清鐵濃度為27.41μmol/L，不飽和鐵濃度為29.23μmol/L，總鐵結(jié)合力為 56.64μmol/L，鐵蛋白濃度為180.14 ng/ml。免疫學(xué)檢查各項(xiàng)正常，不規(guī)則抗體篩查陰性，大便無(wú)潛血，胸片示左下肺感染，肺炎支原體抗體IgM弱陽(yáng)性，肺炎衣原體抗體IgM陰性。溶血9項(xiàng)檢查結(jié)果見(jiàn)表1。住院診斷為溶血性貧血、支原體肺炎。給予抗感染、退熱、輸血及對(duì)癥支持治療，主要用藥：停用萘夫西林，換為阿奇霉素，續(xù)用喜炎平、鹽酸溴己新，補(bǔ)充電解質(zhì)、維生素，口服布洛芬混懸液退熱，口服碳酸氫鈉堿化尿液，防止血紅蛋白在腎小管內(nèi)沉積。10 d后，患兒病情逐步好轉(zhuǎn)，家屬要求出院，遂出院。院外繼續(xù)鞏固治療，口服阿奇霉素干混懸劑，加強(qiáng)護(hù)理，不適隨診。

病例3：患兒男，年齡11個(gè)月，8 d前間斷出現(xiàn)低熱，體溫為37.5～38.5℃，無(wú)寒戰(zhàn)抽搐，伴有流涕打噴嚏，陣咳，白天為重，有痰不易咳出，遂于2011年8月5日來(lái)我院門(mén)診就診。給予萘夫西林、炎琥寧、必漱平等輸液治療5 d，發(fā)熱好轉(zhuǎn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒小便發(fā)黃，面色蒼黃，有間斷嘔吐，量中，非噴射狀，胸片示支氣管炎癥，門(mén)診以“支氣管肺炎、溶血性貧血”收住院。查體顯示：體溫37.8℃，神清，精神較差，前鹵平軟，唇淡，皮膚現(xiàn)蒼黃，咽充血，雙肺呼吸音粗，無(wú)啰音，心腹無(wú)異常，全身無(wú)皮疹。輔助檢查顯示：WBC為19.09×109/L，RBC 為 2.86×1012/L，HGB 為 50 g/L，PLT 為 834×109/L，HCT為25.8%，LYM%為 65.9%，NEUT%為 26.5%，RET%為9.8%；Coombs試驗(yàn)陰性；生化肝腎功能檢查基本正常；胸片示雙下肺感染；肺炎支原體抗體IgM陰性，肺炎衣原體抗體IgM陰性；家屬不同意行骨髓穿刺檢查。溶血9項(xiàng)檢查結(jié)果見(jiàn)表1。住院診斷為支氣管肺炎、溶血性貧血、重度貧血。停用萘夫西林，改用頭孢他啶，其他用藥不變，補(bǔ)充電解質(zhì)、維生素，輸同型去白紅細(xì)胞血，對(duì)癥支持治療，完善相關(guān)檢查。13 d后，患兒病情好轉(zhuǎn)出院。醫(yī)囑加強(qiáng)護(hù)理，預(yù)防感染，禁食蠶豆及其制品，慎服伯氨喹啉類(lèi)藥物，不適隨診，定期隨訪(fǎng)。

表1 3例患兒溶血性貧血9項(xiàng)檢查情況

住院期間，對(duì)3例患兒溶血性貧血原因作進(jìn)一步排查：3例患兒均未食用蠶豆，排除蠶豆?。粺o(wú)地中海式貧血特殊面容，排除地中海貧血；此前未輸不同血型血，未接觸化學(xué)毒物和生物毒物，受物理和機(jī)械性損傷，如燒傷、心臟瓣膜手術(shù)等，故可排除以上因素。藥物排查：3例患兒所使用的藥物中，主藥均為萘夫西林，輔藥稍有不同。停用萘夫西林，換用其他抗菌藥物，繼續(xù)使用利巴韋林、溴己新、喜炎平、炎琥寧等藥，病情好轉(zhuǎn)且沒(méi)有繼續(xù)引起溶血性貧血，因此，可確定3例患兒的溶血性貧血因使用萘夫西林所致。

2 討論

溶血性貧血是由于紅細(xì)胞的壽命縮短，破壞過(guò)速、過(guò)多，超過(guò)造血補(bǔ)償能力時(shí)所發(fā)生的一種貧血。引起溶血性貧血的原因很多，按發(fā)病機(jī)制可以分為遺傳性（或先天性）溶血性貧血和后天獲得性溶血性貧血兩大類(lèi)。前者有遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥和紅細(xì)胞葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥等，后者可以由多種因素造成，如代謝因素、免疫因素、感染因素、藥物因素、理化因素等[1]。許多藥物可以誘發(fā)引起溶血性貧血，稱(chēng)為藥物性溶血性貧血。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物引起的貧血，與自身的免疫反應(yīng)有關(guān)，屬于自身免疫性溶血性貧血（AIHA）[2]。目前報(bào)道能引起AIHA的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物有青霉素[2]、甲氧苯青霉素[2]、氨芐青霉素[3]、頭孢拉定[4]、頭孢曲松[5]、頭孢吡肟[6]、頭孢噻肟鈉[7]、頭孢唑肟鈉[8]等，但尚未有萘夫西林致溶血性貧血的報(bào)道。

萘夫西林別名為乙氧萘青霉素、新青霉素Ⅲ，為6-氨基青霉素烷酸化學(xué)半合成的一種可口服又可注射的青霉素，作用與苯唑西林相似，特點(diǎn)是耐酸、耐青霉素酶。該藥品對(duì)產(chǎn)生青霉素酶或因其他原因?qū)η嗝顾谿耐藥的金黃色葡萄球菌有特效，對(duì)溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌亦有特效，對(duì)肺炎鏈球菌等革蘭陽(yáng)性菌具有顯著的抑菌和殺菌作用。萘夫西林與青霉素、氨芐青霉素、甲氧苯青霉素等同屬于β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，其溶血作用機(jī)制可能與以上藥物類(lèi)似。當(dāng)藥物進(jìn)入人體以后，其本身或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與紅細(xì)胞及血清蛋白質(zhì)形成全抗原，刺激抗體產(chǎn)生，重復(fù)應(yīng)用藥物后，形成藥物-抗體復(fù)合物，吸附在紅細(xì)胞膜上并激活補(bǔ)體，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜破壞而產(chǎn)生溶血，此類(lèi)抗體幾乎均為IgG[2]。

本次發(fā)現(xiàn)的3例萘夫西林引起的溶血性貧血有幾個(gè)特點(diǎn)：①用藥時(shí)間不長(zhǎng)，用量適中偏大；②急性發(fā)病，癥狀顯著；③貧血程度中度以上。治療措施主要采取停用萘夫西林，換用其他藥物控制感染，輸血和對(duì)癥支持治療。雖然普遍認(rèn)為溶血性貧血不提倡輸血治療，但鑒于本病例患兒年齡偏小，貧血嚴(yán)重，貧血現(xiàn)象短期內(nèi)無(wú)改觀，可能危及生命，故我院決定行輸血治療，以便及時(shí)糾正貧血癥狀。輸血前必須嚴(yán)格檢查血型，并進(jìn)行交叉配血試驗(yàn)。本文報(bào)道的3例患兒輸血后無(wú)異常反應(yīng)，出院后2個(gè)月余，定期隨訪(fǎng)，未見(jiàn)不適，提示治療效果較好。

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