肖 帥，王仁生，黃素寧，戴剛毅，馬姍姍

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，南寧 530003）

調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）代表了當(dāng)今放射腫瘤學(xué)最主要的技術(shù)進(jìn)步之一，它能提高鼻咽癌腫瘤靶區(qū)劑量并同時(shí)降低周?chē)＝M織及重要器官的受量。本院應(yīng)用IMRT治療初治鼻咽癌255例，取得了較好的近期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年6月至2009年12月，本院初治鼻咽癌IMRT患者255例，其中男205例，女50例；年齡12～75歲，平均44歲；卡氏評(píng)分大于或等于80分。病理類(lèi)型為低分化鱗癌233例，中分化鱗癌12例，未分化鱗癌10例；按1992福州分期標(biāo)準(zhǔn)［2］，Ⅰ期4例，Ⅱ期30例，Ⅲ期121例，Ⅳ期100例。其T、N分布情況見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 體位及固定 采用仰臥位、選擇適當(dāng)頭枕、用頭頸肩熱塑面罩固定。

1.2.2 CT掃描 在CT模擬定位機(jī)（西門(mén)子Plus4）用螺旋平掃和增強(qiáng)掃描，掃描范圍從頭頂至鎖骨頭下2cm，層距3mm，層厚3mm。掃描圖像經(jīng)過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳送到飛利浦公司的Pinnacle 7.6放射治療計(jì)劃系統(tǒng)。

表1 255例患者T和N分期分布情況（n）

1.2.3 勾畫(huà)靶區(qū)和危及器官 腫瘤靶區(qū)勾畫(huà)根據(jù)ICRU50號(hào)和ICRU62號(hào)文件及文獻(xiàn)［3］，結(jié)合磁共振成像（MRI）影響資料，逐層勾畫(huà)鼻咽原發(fā)灶腫瘤區(qū)（gross tumor volume of the nasopharynx，GTVnx），頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫瘤區(qū)（gross tumor volume of the positive cervical lymph node，GTVnd），臨床靶區(qū)1（the first clinical target volume，CTV1）、2（CTV2），計(jì)劃靶區(qū)（plan target volume，PTV）以及周?chē)＜捌鞴伲╫rgan at risk，OAR）。

1.2.4 照射野設(shè)計(jì)及計(jì)算 原發(fā)灶和上頸部照射采用7個(gè)共面野靜態(tài)調(diào)強(qiáng)技術(shù)，間隔51°。常規(guī)頸前半野技術(shù)照射下頸部，淋巴結(jié)陽(yáng)性區(qū)域照射68～70Gy，陰性區(qū)域預(yù)防照射50Gy。依據(jù)劑量體積直方圖（dose－volume histograms，DVH）在橫斷面圖像上對(duì)靶體積和OAR的逐層分析來(lái)對(duì)靶體積和OAR劑量分布進(jìn)行評(píng)價(jià)。要求100%處方劑量線至少包繞95%的PTV體積，接受超過(guò)110%處方劑量的PTV體積小于20%，PTV外的任何地方不能出現(xiàn)超過(guò)110%的處方劑量。OAR參照其最大耐受劑量設(shè)定正常器官限制劑量:50%腮腺體積小于30～35Gy，限制腦干小于或等于54Gy，脊髓小于或等于40 Gy，晶體小于6Gy，視神經(jīng)、視交叉小于54Gy，顳葉小于54 Gy，顳頜關(guān)節(jié)小于50Gy，下頜骨小于60Gy。

1.2.5 計(jì)劃優(yōu)化及驗(yàn)證 利用DVH、靶區(qū)的最大劑量和最小劑量、射野內(nèi)劑量的均一性（最大劑量／處方劑量）、PTV接受處方劑量的覆蓋體積等生物學(xué)和物理學(xué)指標(biāo)，并對(duì)所得的計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化。計(jì)劃確認(rèn)以后進(jìn)行點(diǎn)劑量和面劑量驗(yàn)證，誤差小于2%即可進(jìn)行位置驗(yàn)證。治療前用拍射野驗(yàn)證片對(duì)每一照射野進(jìn)行驗(yàn)證，并由物理師進(jìn)行劑量驗(yàn)證無(wú)誤后，用西門(mén)子primus治療機(jī)治療。

1.2.6 化療 在255例病例中，172例（67.5%）無(wú)化療禁忌證者接受了誘導(dǎo)化療加同期化療，其中Ⅱ期13例，Ⅲ期85例，Ⅳa期74例。誘導(dǎo)化療方案為PF方案:順鉑80～100mg／m2，d1～2，5－氟尿嘧啶（5－Fu）500～750mg／m2，d1～5，間隔3周重復(fù)，化療1～2周期，誘導(dǎo)化療后立即開(kāi)始行IMRT。同期化療為單藥DDP方案:順鉑80～100mg／m2，d1～2，化療2～3周期，均間隔3周重復(fù)。

1.2.7 觀察和隨訪 治療期間每周記錄腫瘤的消退情況和急性放射反應(yīng)。治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，2～5年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)查1次，進(jìn)行血常規(guī)、血生化、胸片、腹部B超和頭頸MRI檢查并記錄晚期損傷情況，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指征時(shí)進(jìn)行胸、腹部CT或同位素骨掃描。急性反應(yīng)和晚期損傷按RTOG／EORTC標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)并記錄。隨訪時(shí)間自放療結(jié)束日開(kāi)始計(jì)算，隨訪截止2009年12月31日，中位隨訪19個(gè)月（6～40個(gè)月），隨訪率為100.0%。局部復(fù)發(fā)時(shí)間不足1年或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者均接受進(jìn)一步化療，局部復(fù)發(fā)時(shí)間達(dá)到或超過(guò)1年的患者均接受再次放療及化療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，生存率的計(jì)算采用Kaplan－Meier統(tǒng)計(jì)方法，Logrank檢驗(yàn)組間差異，用Cox逐步回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 靶區(qū)照射劑量 治療計(jì)劃結(jié)果顯示，靶區(qū)內(nèi)GTVnx、GTVnd、CTV1及 CTV2平均劑量分別為78.4、65.8、67.7、61.4Gy。靶區(qū)的不同劑量統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2 部分OAR照射劑量 本組41例患者IMRT治療中OAR照射的劑量見(jiàn)表3。

2.3 急性不良反應(yīng) 急性不良反應(yīng)見(jiàn)表4。

2.4 療效與隨訪 腫瘤完全緩解率78.0% （199／255），部分緩解率22.0% （56／255），總有效率100.0%。11例死亡，6例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，3例死于局部復(fù)發(fā)，2例非腫瘤原因所致死亡；9例局部復(fù)發(fā)，均為GTV內(nèi)復(fù)發(fā)，其中1例伴有肝和頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；32例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位以骨和肝最多見(jiàn)，分別為14例和18例。1、2、3年總體生存率分別為100.0%、96.1%和95.7%。1、2、3年局部控制率分別為96.8%、94.5%和94.5%。1、2、3年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為91.4%、87.8%和85.5%。

表2 靶區(qū)受照射劑量

表3 部分OAR受照劑量及體積

表4 急性不良反應(yīng)［n（%）］

2.5 預(yù)后因素 單因素分析顯示年齡、臨床分期、T分期、N分期對(duì)生存的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，性別、病理分類(lèi)對(duì)生存的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析中N分期（χ2＝29.72，P＝0.000）和年齡（χ2＝4.94，P＝0.038）是影響總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。

3 討 論

3.1 預(yù)后因素分析 鼻咽癌常規(guī)放療預(yù)后因素的研究已有較多大樣本的報(bào)道。高云生等［4］對(duì)1837例初治鼻咽癌常規(guī)放療回顧性分析后發(fā)現(xiàn)總生存與性別、T分期、N分期、M分期、臨床分期、貧血等有關(guān)。目前關(guān)于鼻咽癌IMRT少有預(yù)后因素分析的報(bào)道。韓露等［5］對(duì)IMRT治療的305例鼻咽癌患者進(jìn)行預(yù)后分析后發(fā)現(xiàn)年齡、臨床分期、T分期、N分期等對(duì)總生存率的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素分析顯示僅年齡和N分期是影響預(yù)后的因素。本組研究也得到了類(lèi)似的結(jié)果。IMRT中的T分期不再是影響生存率預(yù)后因素的原因可能是因?yàn)镮MRT克服了常規(guī)放療技術(shù)等劑量曲線分布的缺陷，提高了靶區(qū)的包繞度，在有效保護(hù)周?chē)＝M織的基礎(chǔ)上，所有的腫瘤靶區(qū)均得到了足量照射，從而改善了局部進(jìn)展期患者的預(yù)后。具體機(jī)制還需要更大樣本量的觀察和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

3.2 誘導(dǎo)化療及同期化療 對(duì)于中晚期尤其是頸淋巴結(jié)陽(yáng)性的鼻咽癌，NCCN指南2010年版已將誘導(dǎo)化療后給予化放療作為一種治療選擇寫(xiě)入了指南。同期化放療已成為局部區(qū)域晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但誘導(dǎo)化療的作用仍有待明確。由于局部晚期鼻咽癌同步化放療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍較高，而誘導(dǎo)化療可能降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，誘導(dǎo)化療加同步化放疔在理論上可進(jìn)一步提高療效，目前已有Ⅱ期研究顯示在該類(lèi)患者中可取得良好效果［6－8］。但本組局部進(jìn)展期患者予IMRT結(jié)合誘導(dǎo)化療加同期化療的綜合治療發(fā)現(xiàn)，其與總的生存無(wú)明顯相關(guān)，原因可能與本組研究病例數(shù)少、隨訪時(shí)間較短有關(guān)。開(kāi)展相應(yīng)的鼻咽癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)將是未來(lái)研究的發(fā)展方向。

3.3 治療失敗原因分析 國(guó)內(nèi)外多個(gè)腫瘤治療中心陸續(xù)報(bào)道了鼻咽癌IMRT的臨床結(jié)果，臨床研究的入組病例大多為中晚期鼻咽癌，結(jié)果顯示，局部控制率、區(qū)域控制率大多在90%以上，總生存率也獲得了較好的療效，然而盡管在一些中晚期鼻咽癌中聯(lián)合使用了化療，但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率仍不夠理想［9－12］，本組研究結(jié)果類(lèi)似，說(shuō)明遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為治療失敗的主要原因。近年來(lái)，隨著分子靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，有學(xué)者寄希望于通過(guò)分子靶向藥物聯(lián)合放化療提高中晚期鼻咽癌的治療效果。以表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶點(diǎn)的拮抗劑西妥昔單抗聯(lián)合放療在提高頭頸腫瘤的局部控制和延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存中已體現(xiàn)了巨大價(jià)值［13］，另外兩個(gè)應(yīng)用EGFR拮抗劑尼妥珠單抗治療鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果也初步顯示出其優(yōu)勢(shì)［14－15］。為此，2010年頭頸部腫瘤綜合治療專(zhuān)家共識(shí)中建議在局部晚期鼻咽癌治療方案中加入EGFR拮抗劑。

本組及其他臨床研究結(jié)果均顯示，幾乎所有的復(fù)發(fā)均位于受到高劑量放射的GTV，這些臨床結(jié)果間接證明各腫瘤治療中心所定義的CTV完全足夠，但該靶區(qū)是否過(guò)大值得深思［16－17］。Lin等［18］以縮小 CTV 靶區(qū)的IMRT 治療323例鼻咽癌患者，取得了較好的療效，毒副反應(yīng)可接受。由于當(dāng)今IMRT的靶區(qū)認(rèn)定及勾畫(huà)來(lái)源于過(guò)去二維放療的經(jīng)驗(yàn)，所以制定一個(gè)合理精確的靶區(qū)勾畫(huà)規(guī)則勢(shì)在必行［19］。

3.4 毒副反應(yīng) 本組患者治療耐受性可，放射性黏膜炎是最常見(jiàn)的急性毒副反應(yīng)，但所有患者經(jīng)對(duì)癥處理后，均能全部完成治療計(jì)劃。放射性口干主要為Ⅰ～Ⅱ度，隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)放療后口干均有所恢復(fù)，與文獻(xiàn)報(bào)道相似［20－21］。本組僅9例（3.53%）出現(xiàn)Ⅰ級(jí)聽(tīng)力下降，其聽(tīng)力下降發(fā)生率低。

現(xiàn)有的臨床結(jié)果一致顯示，IMRT提高了鼻咽癌的療效，不良反應(yīng)輕，但I(xiàn)MRT的最佳治療模式和遠(yuǎn)期效果仍有待進(jìn)一步研究，并且IMRT治療后是否增加第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生也有待長(zhǎng)時(shí)間觀察。

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