侯雪梅，丁寶月，張 緯，李衛(wèi)華，高 申＊

（1.第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部，上海200433；2.浙江省嘉興學院醫(yī)學院藥劑學教研室，嘉興314001；3.解放軍第264醫(yī)院藥劑科，太原030001）

水凝膠貼劑（hydrogel patch）即現代巴布劑，屬于經皮給藥系統(tǒng)，是以水溶性高分子材料為主要基質，加入藥物，涂布于無紡布上制成的外用制劑［1，2］。水凝膠貼劑最早應用于日本，與早期的泥狀巴布劑相比，基質組成明顯不同。泥狀巴布劑的基質主要是由谷物、水、石蠟和高嶺土等混合而成的泥狀物，而水凝膠貼劑的基質是采用高分子材料制備的水凝膠（hydrogel）［3］。水凝膠是具有三維網絡立體結構的化合物體系，在水中不溶解但可以溶脹，并能保持一定的力學性能，有很高的含水量，柔順性和良好的生物相容性［4］，從而使水凝膠貼劑具有優(yōu)于泥狀巴布劑的獨特優(yōu)點［5］，如載藥量高，劑量準確，貼敷性和保濕性好，無致敏性與刺激性，使用方便、舒適，不污染衣物，不會發(fā)生鉛中毒等不良反應。因此，水凝膠貼劑被認為是一種極具市場潛力的新型制劑。

目前，國內外水凝膠貼劑的應用主要集中于外科疾?。?，7］。隨著制備技術的提高和新材料的開發(fā)，水凝膠貼劑逐漸開始應用于治療某些內科疾?。?，9］。最近，國外學者把水凝膠貼劑作為皮膚免疫的載體，對蛋白質的經皮免疫進行了研究。研究發(fā)現，水凝膠貼劑可加強蛋白質的經皮滲透，并且不影響蛋白質的活性［10，11］。此研究結果對各類傳染病的控制和治療有著重要的臨床意義，但是制約水凝膠貼劑研究與發(fā)展的因素仍較多。本文就水凝膠貼劑的基質組成、分類、基質配方、制備工藝、質量和質量評價標準、釋放性能以及生產設備等7個方面進行了綜述，并就其目前存在的問題進行探討。

1 水凝膠貼劑的基本組成

水凝膠貼劑主要由三部分組成：（1）背襯層，又稱支持層或底材，是膏體的載體，一般選用人造布或無紡布等；（2）水凝膠基質層，在貼敷中產生適度的黏附性，使水凝膠貼劑與皮膚密切接觸；（3）保護層或防黏層，即基質表面的覆蓋物，一般選用聚丙烯或聚乙烯薄膜、玻璃紙、聚酯等。

2 水凝膠貼劑的分類

水凝膠基質層是藥物的儲庫，對貼劑的黏接性能、含水量、藥物釋放度和透氣性等起主導作用，因此是水凝膠貼劑的關鍵部分。水凝膠基質層應具備以下條件：（1）對主藥的穩(wěn)定性無影響，不與其他附加劑相互作用，無不良反應；（2）有適當的黏性、彈性和保濕性；（3）對皮膚無刺激性，不產生過敏反應；（4）不在皮膚上殘存，能保持水凝膠貼劑的形狀；（5）不因汗水作用而軟化；（6）具有適宜的pH值。按照水凝膠基質的成型方式不同，水凝膠貼劑可分為非交聯型和交聯型。

2.1 非交聯型水凝膠貼劑 基質以動、植物膠為主，不含交聯劑，無需通過交聯即可成型，但環(huán)境濕度過高時膏體容易吸潮、變稀、溢出。在皮膚分泌液較多時，揭下藥貼往往有基質殘留，易污染衣物。

2.2 交聯型水凝膠貼劑 基質一般由交聯骨架、交聯劑、交聯調節(jié)劑、增稠劑、抑菌劑、保濕劑、促滲劑和水組成。交聯劑與交聯骨架螯合固化，形成三維網絡結構，從而極大地提高基質的內聚強度，避免膏體出現剝落、冷流等現象，避免了非交聯型水凝膠基質殘留和污染衣物的問題。目前大部分水凝膠貼劑采用交聯型基質。

2.2.1 交聯骨架 絕大多數交聯型水凝膠基質以丙烯酸聚合物作為交聯骨架。從20世紀70年代后期開始，聚丙烯酸／聚丙烯酸鈉作為凝膠骨架成分用于水凝膠貼劑，解決了水凝膠貼劑內聚力不強、黏彈性不夠、保濕性差等難題。日本Showa Denko K.K公司生產的NP600、NP700、NP800（商品名Viscomate）是丙烯酸經線性聚合反應得到的水溶性聚合物，不同類型的Viscomate中丙烯酸和丙烯酸鈉所占的比例不同，因此各具特點。

2.2.2 交聯劑 交聯劑是水凝膠貼劑基質成型的關鍵成分，與貼劑的黏接性能有直接關系。交聯劑用量不足，基質交聯不完全，內聚力差，可發(fā)生脫膏現象；交聯劑超量，基質過度交聯，膏面黏性降低，甚至沒有黏性［7，12］。理論上來說，Ca2＋、Al3＋、Mg2＋等高價金屬離子均具有交聯作用，但最常用的交聯劑是鋁鹽［3，13］。目前國外的水凝膠貼劑幾乎全部采用甘氨酸鋁作交聯劑。

2.2.3 交聯調節(jié)劑 當交聯劑微溶于水或不溶于水時，體系中游離的金屬離子很少或不存在，此時交聯劑與交聯骨架不發(fā)生反應，水凝膠基質就不易成型。交聯劑只有在交聯調節(jié)劑存在的情況下才能形成有機酸絡合物，金屬離子逐步從絡合物中解離，與交聯骨架結合，發(fā)生固化。因此交聯調節(jié)劑是催化調節(jié)基質交聯速度和交聯程度的關鍵物質，而交聯速度和交聯程度涉及到貼劑制備工藝中基質涂布的難易、制劑的黏接性能和制劑穩(wěn)定性等問題。常用的交聯調節(jié)劑包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙二胺四乙酸和羥基丁二酸等。

交聯骨架、交聯劑和交聯調節(jié)劑是交聯型水凝膠貼劑的交聯核心。透徹地認識和了解交聯體系的交聯機制，有助于預測水凝膠貼劑的各種表現性能，優(yōu)化并篩選特定性能的水凝膠貼劑基質，以及深入揭示其釋放機制。交聯機制包括交聯過程中金屬離子與交聯骨架結構所形成的螯合物的穩(wěn)定性、解離速度、交聯速度、交聯程度，以及不同的高價金屬離子、凝膠骨架結構和交聯調節(jié)劑在交聯過程中所表現的行為特點，但迄今為止，國內外在這方面的研究幾乎空白。

2.2.4 增稠劑 水凝膠貼劑基質中的骨架材料本身具有一定的黏性，但處方中單純使用骨架材料往往無法獲得理想的黏附性，不能滿足貼劑在皮膚上不滑移、不脫落的要求，因此還需要另外添加適當的增稠劑以改善貼劑的黏接性。增稠劑有天然、半合成和合成高分子聚合物三大類，常用增稠劑有卡波姆、甲基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等。

2.2.5 其他附加劑 透皮促進劑是水凝膠貼劑不可缺少的組成成分，常用的有月桂氮酮、二甲亞砜、冰片、丙二醇、薄荷油和桉葉油等。目前使用較多的透皮促進劑大多為二組分系統(tǒng)，即由一種親水性分子和一種親脂性分子共同組成，對藥物滲透有較好的協同作用。水凝膠貼劑的含水量通常可達到40%～60%，容易滋生細菌，因此基質中需添加適量的抑菌劑。研究發(fā)現，有些精油用量很少就可以產生很好的抑菌效果，如丁香、薰衣草、迷迭香、鼠尾草和百里香等精油。保濕劑可延緩水凝膠貼劑的失水，促進皮膚水合作用，有利于藥物透皮吸收，并且有一定的溶解藥物及分散高分子材料的作用。水凝膠貼劑中常用的保濕劑有甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇，以及它們的混合物。在水凝膠基質中添加適量的表面活性劑，如聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯，可使藥物均勻分散與混合。添加適量的精制油、蓖麻油等輔料，可使水凝膠貼劑的柔軟性和耐寒性進一步增強。

目前國內的水凝膠貼劑基質輔料品種單一，藥用規(guī)格的品種少，且不同規(guī)格、不同產地、甚至不同廠家生產的同一種基質對水凝膠貼劑的性能和成型影響差異很大。要想制備性能良好的水凝膠貼劑，首先必須對各類輔料的性能有充分的認識和了解。目前，研究者對各種基質輔料性能的研究主要建立在感官實驗的基礎上，所得結果主觀性強，缺乏系統(tǒng)性、準確性和客觀性。

3 水凝膠貼劑基質的配方研究

水凝膠貼劑適宜的黏接性，較好的涂展性、均勻性、柔軟性、含水量和藥物釋放行為等主要是通過基質各組分的合理配比實現的。除了選擇評價指標和實驗方法，還要從外在的物理性狀到內在的藥物釋放特性進行綜合評價，這樣選擇的配方才能科學合理。近年來，國內外學者均采用均勻設計法或正交設計法優(yōu)化水凝膠貼劑的基質，但是由于沒有對處方進行理論上的合理解釋，因此沒有公認合理的衡量標準。并且各種處方成分復雜，涉及的物料和影響因素較多，處方篩選難度大。

Wokovich等［14］曾研究外用貼劑黏性不足的問題。與其他類型的外用貼劑相比，水凝膠貼劑基質配方不當導致黏性不足的問題尤為突出，因此市場上有的水凝膠貼劑需額外提供“加強貼”。對于交聯型水凝膠基質，配方不當主要是指基質的交聯核心（包括交聯骨架、交聯劑和交聯調節(jié)劑）各成分配比不合適，或者增稠劑在凝膠體系中所占比例不正確。前者導致基質三維網狀結構不能完全形成，水分不能很好地鎖在三維網狀結構中，從而使水凝膠貼劑基質內的水分和保濕劑在貼敷過程中揮發(fā)或經皮膚吸收，不能長時間維持適宜的黏附性。后者導致增稠劑不能發(fā)揮應有的作用。增稠劑只有在合適的用量下，才可增加凝膠體系的黏性，在整個體系中所占比例過大或過小，都可能使增黏作用下降。交聯核心各成分的比例以及增稠劑在體系中的合適劑量有待進一步研究。

4 水凝膠貼劑的制備工藝

關于水凝膠貼劑制備工藝的研究內容十分豐富，包括了其制備過程中的所有工藝環(huán)節(jié)，主要的研究內容是基質成型工藝和制劑成型工藝?！度毡舅幍洹方庹f書制劑總則中規(guī)定了高嶺土巴布劑的制備方法，但由于其處方中尚未引入高分子聚合物作為基質輔料，故與水凝膠貼劑的制備工藝存在很大差距。

研究者以探討影響水凝膠貼劑的成型因素為題，進行基質成型工藝的實驗研究。水凝膠的基質配方中使用了大量的高分子聚合物，聚合物的分子質量對水凝膠成型后基質性質的影響很大。分子質量過大，基質的剛性增強，黏附性變差；分子質量過小，則基質過軟，賦型性達不到理想的效果，所以選擇輔料不但要注意品種，也要明確規(guī)格。此外，水凝膠基質中還含有多種水溶性高分子化合物，在制備過程中要特別注意對混合方法、攪拌時間和水浴溫度的控制，尤其是高分子聚合物的添加方法是制備水凝膠貼劑的關鍵。

由于影響水凝膠貼劑成型的因素很多，不同的基質成型工藝（包括基質輔料、輔料規(guī)格、基質藥物配比、調制順序和煉合溫度）、不同的涂布工藝（主要有延壓涂布、熱熔涂布和溶液涂布）以及不同的藥物處方均有相應的制備方法和不同的工藝條件，但迄今為止沒有一種公認的較為成熟的制備工藝可以照搬，這給工業(yè)化大生產帶來諸多不便。

5 水凝膠貼劑的質量和質量評價標準

水凝膠貼劑的質量和質量評價包括兩個方面：一方面是水凝膠貼劑本身的物理化學性質，另一方面是黏接性。由于黏接性能更直觀、更集中地反映水凝膠貼劑的質量，因此對于影響水凝膠貼劑質量和質量評價的探討主要圍繞水凝膠貼劑的黏接性進行。反映水凝膠貼劑黏接性的三個主要指標為初黏力、剝離強度和內聚力。Venkatraman等［15］研究發(fā)現，這三個指標的測量結果與實驗儀器和材料，貼劑被襯材料及測量時儀器所設實驗參數息息相關，實驗結果并不能真正反映基質本身內在的性質，僅僅是反映基質的表面性質。很顯然，對水凝膠貼劑基質的處方篩選僅僅依靠表面性質研究是遠遠不夠的，只有對其內在的行為特征有深入了解，才能更好地篩選基質并精確控制貼劑質量，從而實現工業(yè)化大生產。流變特性可以迅速、精確地反映基質材料的內在特性。對于交聯型水凝膠貼劑的基質，其流變參數可間接反映交聯水平。與傳統(tǒng)初黏力、剝離強度和內聚力的考察方法相比，對流變學的考察不受黏貼材料和被襯材料的影響，更能真實地反映基質本身的性質。Minghetti等［16］認為，基質的內在行為和表面性質之間存在關聯性，即可以通過測量基質的流變學特性來反映其黏接性，但迄今為止尚無相關實踐研究。

目前，研究者主要是通過儀器檢測（化學指標、生物指標和物理性狀指標）和感官評價對水凝膠貼劑的質量進行評價。《中華人民共和國藥典》2010年版一部對貼劑的黏著力實驗、賦形性實驗和含膏量做了規(guī)定，但對黏著力實驗的測試條件和儀器，測試中哪些因素可影響實驗結果的準確性，剝離強度、拉伸剪切強度的測試方法及其影響因素并無相關說明，也沒有規(guī)定黏著力的指標限度，因此不能完全評價水凝膠貼劑的質量。從而導致測試結果存在以下問題：（1）沒有質量標準可參照，因此無法判斷貼劑的黏接性是否符合要求；（2）使用不同的測試方法和儀器得到的測定結果間無可比性。

感官指標是指將制備的貼劑貼在健康人身體的某個部位，一般為活動關節(jié)處或根據病種選擇合適的部位，根據身體對藥物的感覺以及藥物貼至皮膚后的反應，諸如對皮膚的刺激性、親和性、貼敷性和對活動關節(jié)的追隨性來判斷貼劑質量的優(yōu)劣。這種用感官指標來評價藥物的方法，有一定的實際意義，但同時也存在指標的客觀性不強、影響因素較多、個體間差異大等問題。

綜上所述，建立統(tǒng)一、科學、標準化的測試儀器、測試方法和檢測指標對于準確評價水凝膠貼劑的質量具有重要意義。

6 水凝膠貼劑的釋放性能

水凝膠貼劑的基質處方中含有高分子骨架材料，可以在一定程度上控制藥物的釋放速度，因此測定藥物的溶出速率與程度是重要的質量考察項目。然而，研究水凝膠貼劑的體外釋放度面臨很大的困難，原因在于其釋放性能和釋放機制還沒有被透徹地研究和分析過。釋放機制研究的缺乏是制約水凝膠貼劑發(fā)展的原因之一［17］。水凝膠貼劑的基質為半固體，但迄今為止，各國藥典對于半固體制劑的體外釋放度均無具體規(guī)定。許多文獻借鑒《中華人民共和國藥典》中常規(guī)的漿碟法研究水凝膠貼劑的釋放性能，釋放介質可從貼劑的表面和背襯面同時進入基質內。由于受基質中水溶性材料的影響，釋放介質被吸收進入基質內引起基質體積顯著增大，導致活性成分過快釋放，與實際使用情況不符，因此該方法不能真實反映水凝膠貼劑的釋放性能。

目前，美國FDA的普通半固體劑型的工藝放大和產品批準后變更（scale up and post－approval changes：nonsterile semisolid dosage forms，SUPAC－SS）指導原則中規(guī)定，以垂直擴散池法測定半固體制劑的釋放度。該方法操作簡便，結果重現性好，有望成為半固體制劑質量控制的法定方法之一［18］。

7 水凝膠貼劑的生產設備

目前，國內的水凝膠貼劑生產尚無固定的設備，所用設備不規(guī)范，且質量良莠不齊，大部分產品局限于研究階段或者小規(guī)模手工制備。其不規(guī)范性主要表現為：藥膜涂層存在氣泡，藥膏涂布不均勻，縱切時膏體溢出，藥膏邊沿呈鋸齒形。制備水凝膠貼劑需要嚴密、精細、科學的生產設備，但國內的生產設備目前無法達到要求，主要依賴進口儀器。生產設備缺乏規(guī)范性和標準性在一定程度上也制約了水凝膠貼劑的產業(yè)化與推廣應用。近年來，水凝膠貼劑的生產和研發(fā)設備出現良好的發(fā)展勢頭，為將來水凝膠貼劑的產業(yè)化奠定了基礎。

8 水凝膠貼劑的應用展望

水凝膠貼劑基質中的高分子材料能更好地吸收和承載水溶性和脂溶性藥物，并予以“凝膠化”成型。但多數藥物由于其分子質量、親水親油平衡值、穩(wěn)定性等理化性質以及給藥劑量或給藥次數等原因，并不適合經皮給藥。目前，在藥學領域常用的制劑新技術為水凝膠貼劑的研究提供了很多新思路和新方法。例如，將脂質體應用于水凝膠貼劑中，提高了載藥量，同時因為脂質體的類脂結構，促進了藥物向皮膚的滲透。將微囊、微球應用于水凝膠貼劑中，可以有效減慢藥物釋放，制成緩釋水凝膠貼劑。對于一些不穩(wěn)定的藥物，包合技術的應用可以增加藥物在水凝膠貼劑中的穩(wěn)定性。對于一些難溶性藥物，固體分散技術的應用可以有效增加藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度。將納米磁性控制脈沖式給藥技術應用于水凝膠貼劑中，既提高了藥物的載藥量和透皮吸收率，同時使藥物穩(wěn)定、迅速釋放。此外，制備中藥水凝膠貼劑，并結合中醫(yī)藥穴位給藥方法，可以發(fā)揮藥物歸經的功效。

水凝膠貼劑作為新型的外用貼劑，有良好的臨床療效和市場前景，但由于目前面臨的一系列問題，難以形成規(guī)?；a。規(guī)模化生產的基本條件是產品質量的可控性，而提高產品質量的可控性，需要透徹了解產品中各組分所起的作用以及相互影響的程度。因此，除了對水凝膠貼劑的基質輔料、基質處方、制備工藝、質量和質量評價標準進行研究外，還應該進一步了解基質交聯機制和藥物釋放機制［19］。

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