錢陽明，周 山

醫(yī)院作為公共醫(yī)療服務機構，所承擔的社會責任是應用醫(yī)學知識和技能醫(yī)治患者疾病而造福于社會;研究型醫(yī)院更承擔著探索、研究新的診斷治療方法并通過臨床研究而最終將成果轉化應用到臨床實踐的任務。作為臨床醫(yī)生，肩負著實施臨床診療和開展臨床科研的雙重責任。換言之，為驗證、尋找最佳臨床療效，愈來愈多醫(yī)生把臨床研究納入到自己的職業(yè)發(fā)展規(guī)劃中。更重要的是，醫(yī)生對科學研究成果轉化為新的臨床療法有著本能的興趣和熱情。但調查也顯示，進行有效的臨床與轉化醫(yī)學實踐最大的障礙是缺乏富有經(jīng)驗的、受過專門訓練的臨床試驗研究者和激勵機制[1-2]。

臨床研究者開展創(chuàng)新藥物的人體臨床試驗，不僅應當遵守臨床研究規(guī)范和準則，更需要承擔保護受試者的倫理責任[3]。美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)對創(chuàng)新藥物臨床試驗的要求是需要申請者提交研究性新藥(investigational new drug，IND)申請，獲得許可后方可進行研究性藥物的人體臨床試驗[4]。中、美監(jiān)管機構在臨床試驗規(guī)范上并無實質性差異，而更多的實踐過程中，國內臨床醫(yī)生是與生物技術或制藥企業(yè)合作，利用臨床資源招募受試者，開展臨床試驗活動;而在美國，任何有資質的臨床醫(yī)生可以通過自己的研究發(fā)現(xiàn)或科研成果，提出創(chuàng)新藥物或創(chuàng)新器械臨床試驗申請，稱為 Sponsor-Investigators[5]。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院和轉化科學基金項目(National Institutes of Health-Clinical and Translational Science Award，NIH-CTSA)臨床和轉化醫(yī)學中心調研報告，其中以臨床醫(yī)生為主導的創(chuàng)新藥物臨床試驗項目占到了約79%。國內醫(yī)院與醫(yī)生目前還不能直接申請創(chuàng)新藥物臨床試驗，只有通過與企業(yè)合作，由企業(yè)作為申辦方提出IND申請。

當臨床醫(yī)生既作為申請者又作為研究者進行創(chuàng)新藥物研制時，面臨著諸多困難:①由于臨床藥物試驗的高風險性，制藥企業(yè)或研發(fā)機構很少直接贊助臨床醫(yī)生開展創(chuàng)新藥物的研究項目;②由于臨床試驗最終驗證藥物成功概率僅為萬分之一，臨床試驗失敗的挫折也可能會打擊醫(yī)生進一步鉆研的熱情;③申請FDA批準的繁瑣手續(xù)已遠遠超出臨床醫(yī)生開展臨床研究的能力。申請前大量的準備評估工作，需要有專業(yè)人士來協(xié)助完成。

為了解決這個轉化醫(yī)學中的瓶頸問題，美國NIH通過建立臨床和轉化醫(yī)學中心這一擁有豐富協(xié)作資源的轉化科研機構，為開展轉化研究提供特殊的機制和支持環(huán)境，以及必需的實驗設施，從而加速創(chuàng)新藥物的臨床試驗過程。臨床和轉化醫(yī)學中心對于醫(yī)生主導的臨床藥物試驗提供了3種可能的支持模式:① 協(xié)助新藥臨床試驗申報，例如FDA-IND申請工作(相對應的是國內國家食品和藥品監(jiān)督管理局SFDA-IND申請);② 提供臨床試驗方法設計的咨詢服務;③協(xié)助醫(yī)生整理試驗數(shù)據(jù)和相關資料，推進臨床試驗驗證成功的藥物正式注冊，最終轉化成為企業(yè)規(guī)范化生產(chǎn)(制藥、食品等行業(yè)的強制性標準 GMP)的藥品等[6]。

1 開展藥物臨床研究專業(yè)化培訓

無論全職科研人員還是臨床醫(yī)護人員，轉化醫(yī)學中心都為他們提供藥物臨床試驗的政策法規(guī)和臨床研究規(guī)范培訓課程。當臨床醫(yī)生既是創(chuàng)新藥物臨床試驗申辦者又是臨床研究者雙重角色(sponsorinvestigators)時，轉化醫(yī)學中心則確保臨床醫(yī)生必須接受臨床研究專業(yè)化培訓。另外，由于企業(yè)贊助商介入，承擔部分科研和相關試驗性藥品的費用，這與企業(yè)的商業(yè)利益是相關的。因此，臨床醫(yī)生還必須接受關于利益沖突和試驗數(shù)據(jù)管理規(guī)范的培訓。根據(jù)醫(yī)生的實際時間和工作狀況，轉化醫(yī)學中心提供了多種培訓方式，包括在線或課堂討論等。培訓的目的就是為創(chuàng)新藥物臨床試驗整體項目提供質量保障，并確保醫(yī)生在承擔臨床研究者角色時，清晰地認知科學探索的責任和社會道德的義務，保障受試者承擔最小風險的前提下探索未知的醫(yī)療問題和尋求最佳科學治療方案。

2 協(xié)助或代理進行IND申請工作

臨床醫(yī)生申報IND時，準備工作非常繁瑣，因為申報IND程序包括試驗證據(jù)準備、臨床試驗設計和質量保障、數(shù)據(jù)安全和監(jiān)管機構所要求的其他所有資質信息，還包括臨床試驗過程中的監(jiān)控和財務審計等。因此，許多臨床和轉化醫(yī)學中心設立專項辦公室協(xié)助醫(yī)生申請或代理IND申請工作，為他們提供臨床試驗專業(yè)咨詢服務，包括確保研究人員團隊的專業(yè)資質，考察臨床研究人員的知識結構和專業(yè)能力，關注研究人員對于藥物臨床試驗政策法規(guī)熟知程度。由于可能獲得企業(yè)贊助支持，企業(yè)也會委派臨床試驗監(jiān)察員或臨床研究合作機構等配合醫(yī)生，提高對藥物臨床試驗的管理水平，從而滿足監(jiān)管機構關于創(chuàng)新藥物臨床試驗的各項法規(guī)要求[7]。

3 創(chuàng)造良好協(xié)作環(huán)境，全方位支持臨床試驗進行

NIH的CTSA在整個美國資助建立了60家轉化醫(yī)學中心，而且這些中心位于不同城市，附屬于不同的教學和科研機構。該項基金的特別之處在于接受該基金的負責人或研究機構必須形成一個科研協(xié)作交流網(wǎng)絡。

建立IND申請辦公室一個重要意義就是完善臨床試驗的合作環(huán)境，促進和建設創(chuàng)新藥物臨床研究協(xié)作文化。在CTSA臨床和轉化醫(yī)學中心里，IND申請辦公室作為臨床和轉化醫(yī)學中心機構核心組成部分之一，定位于為醫(yī)生開展臨床研究提供專業(yè)技術服務。近50%的IND申請辦公室協(xié)助IND申請程序中數(shù)據(jù)資料的準備工作，甚至直接作為項目責任人。還有50%的IND申請辦公室配合轉化醫(yī)學中心為醫(yī)生提供包括IND申請和FDA政策法規(guī)的培訓以及藥物臨床試驗規(guī)范和準則培訓等。多數(shù)IND申請辦公室還提供財務審計等。有的IND申請辦公室與機構倫理委員會一起辦公，協(xié)助倫理審議和監(jiān)督受試者保護規(guī)范。

據(jù)調研統(tǒng)計，80%臨床和轉化醫(yī)學機構邀請了制藥企業(yè)提前介入創(chuàng)新藥物臨床試驗階段的合作。采取這種方式，可以鼓勵臨床醫(yī)生與企業(yè)質量監(jiān)管專家的交流，全面把握臨床試驗方案設計的科學性和符合監(jiān)管機構的要求，盡早確定研究性藥物的安全性和有效性，還可節(jié)省轉化醫(yī)學中心的間接費用，降低項目監(jiān)管成本和運作時間。

臨床和轉化醫(yī)學中心在遵循監(jiān)管法規(guī)的工作上、在完成IND申請程序上以及在監(jiān)督和實施臨床試驗上，都是以臨床試驗安全性和數(shù)據(jù)完整客觀性為最佳評估指標;同時，盡可能減少行政干預和避免低效或內耗。因此，臨床和轉化醫(yī)學中心起了決定性協(xié)調和支持作用。這一點讓越來越多的臨床醫(yī)生開始享受到了轉化醫(yī)學中心獨特科研協(xié)作環(huán)境[8]。

4 邀請企業(yè)機構贊助支持臨床研究

轉化醫(yī)學中心與企業(yè)充分溝通，進行技術互補，邀請企業(yè)贊助臨床研究。毋庸質疑，企業(yè)贊助支持臨床試驗，目標就是加快有希望的研究成果轉化成為臨床應用的最佳產(chǎn)品。此類臨床研究合作模式可歸納為3種，選擇或側重于哪種模式，主要依據(jù)企業(yè)所提供支持的范圍和涉及的臨床試驗進程。第一種模式是獨立支持和監(jiān)督臨床試驗過程，監(jiān)督所有與IND申請有關的臨床試驗等活動內容，與機構倫理委員會互動，對臨床試驗全過程實施監(jiān)督和指導。這主要是給予臨床試驗規(guī)范化協(xié)助，確保臨床試驗的結果滿足IND申請中法規(guī)和科學證據(jù)的要求。第二種模式是咨詢服務模式，提供關于臨床試驗設計和技術培訓服務，但對于臨床試驗過程則給予有限性監(jiān)督，主要依靠臨床研究人員自覺執(zhí)行IND申請程序中要求的數(shù)據(jù)管理和項目評估等。第三種模式是提供全面支持和監(jiān)督，包括集中更多更好的臨床試驗硬件、軟件和輔助資源等，力爭加速完成IND申請程序所要求的臨床試驗結果。對于那些有前景的研究性藥物，企業(yè)也會采取傾向性支持和鼓勵[9]。因此，企業(yè)贊助支持臨床試驗模式取決于轉化醫(yī)學中心與企業(yè)之間的坦誠溝通和技術互補，是企業(yè)對所驗證的創(chuàng)新藥物抱有更強烈的期望和相互信任，更重要的是作為轉化醫(yī)學中心核心協(xié)作功能之一即探索如何與企業(yè)合作而達到共贏。

總之，NIH帶動了全球性加快臨床和轉化醫(yī)學中心的建設，提高了臨床醫(yī)生對轉化研究的認識和實踐，也預見到了創(chuàng)新藥物臨床試驗具有其復雜性和不可預測性。因此，依托轉化醫(yī)學中心，鼓勵醫(yī)生作為申辦者和臨床研究者開展藥物臨床試驗，寄希望于高風險和高回報的臨床創(chuàng)新研究、挑戰(zhàn)臨床研究方法和實際應用，最核心的目的就是探索如何加快臨床研究規(guī)范化的建設。正如在國內調研醫(yī)院藥物臨床試驗機構(藥物臨床試驗質量管理規(guī)范GCP中心)所感受到的那樣，無論醫(yī)院、還是臨床醫(yī)生都對開展轉化研究的雙贏模式寄予了期望，只有思考好、設計好轉化醫(yī)學中心的功能和管理機制，才可能有效地為臨床研究和創(chuàng)新藥物臨床試驗提供優(yōu)質服務和支持。因此，美國成立的轉化醫(yī)學中心模式，從機構的功能設計、資金支持來源，到建立協(xié)作文化，都體現(xiàn)了支持創(chuàng)新和轉化研究，同時也完成了政策法規(guī)監(jiān)管的雙重職責。通過培養(yǎng)教育臨床研究人員(醫(yī)生和護士)提高對受試者保護的理念，確保倫理規(guī)范和準則貫徹、執(zhí)行[10]。因此，只有建立合理功能機制，才能更好地激發(fā)出臨床醫(yī)生和科研人員主導的創(chuàng)新藥品研究項目;也只有在科學管理體制下，才可能確保政策法規(guī)被申辦者——臨床醫(yī)生認真負責地貫徹落實;最后，才會有經(jīng)得起驗證的創(chuàng)新藥物源源不斷滿足臨床診療的需求。

[1]Berro M，Burnett BK，F(xiàn)romell J，et al.Support for investigator-initiated clinical research involving investigational drugs or devices:the clinical and translational science award experience[J].Acad Medi，2011，86(2):217-223.

[2]Heller C，de Melo-Martin I.Clinical and Translational Science Awards:can they increase the efficiency and speed of clinical and translational research[J]?Acad Med，2009，84(4):424-432.

[3]Holbein ME.Understanding FDA regulatory requirements for investigational new drug applications for sponsor-investigators[J].J Investig Med，2009，57(6):688-694.

[4]Food and DrugAdministration.CFR-codeoffederal regulations title 21 part 312:investigational new drug application[EB/OL].(2012-01-04)[2012-08-06].https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?CFRPart=312.

[5]Food and DrugAdministration.CFR-codeoffederal regulationstitle 21 part812:investigationaldevice exemptions[EB/OL].(2012-01-04)[2012-08-06].https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?CFRPart=812.

[6]Schmidt CW.NIH roadmap for medical research[J].Envirom Health Perspect，2004，112(3):A165-A166.

[7]Food and Drug Administration.Guidance for industry:IND exemptions for studies of lawfully marketed drug or biological products for the treatment of cancer[EB/OL].(2004-01-12)[2012-08-07].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM071717.pdf.

[8]Food and Drug Administration.Guidance for industry:investigational new drug applications(INDs)-determining whether human research studies can be conducted without an IND[EB/OL].(2010-10-16)[2012-08-07].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM229175.pdf.

[9]Arbit H，Paller MS.A program to provide regulatory support for investigator-initiated clinical research[J].Acad Med，2006，81(2):146-153.

[10]IND/IDE Taskforce，Clinical and Translational Science Award Consortium.CTSA regulatory resources[EB/OL].[2012-08-07].https://www.ctnbestpractices.org/collaborations/ctsa-regulatory-resources.