張新剛，郁 苗

(蘭州市第一人民醫(yī)院兒科，蘭州 730050)

遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)系染色體顯性遺傳性血管發(fā)育異常疾病。1864年Sutton首次報(bào)道該病，1896年Rendu進(jìn)行論述，1901年Osler報(bào)道家族性和臨床特征，Weber闡述該病，所以稱為Osler-Rendu-Weber病。HHT具有三聯(lián)征:遺傳、皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、動(dòng)靜脈畸形(arteriovenous malformation，AVMs)伴復(fù)發(fā)性鼻衄和出血。國外流行病學(xué)調(diào)查，北美洲發(fā)病率為1∶10 000，歐洲為1/2 000［1］，黃種人系日本北部秋田縣為1∶5 000～1∶8 000，本病罕見黑種人和阿拉伯人，近年調(diào)查發(fā)病率約為1∶2 300～40 000，較之前高［2］。國內(nèi)尚未見流行病學(xué)方面統(tǒng)計(jì)資料。由于本病兒童少見臨床認(rèn)識(shí)不足易造成誤診。本文就本病病因，發(fā)病機(jī)制，診斷及治療研究進(jìn)展作一綜述以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為本病系基因突變所致，男女患病幾率均等，父母雙方患病者子女患病幾率高，約20%為陽性家族史，純合子病死率高［3］。HHT根據(jù)不同基因突變分為3型:ENG(endoglin)基因突變所引起的稱為HHT1;由 ALK1(activin receptor-like kinase 1)基因突變引起的稱為HHT2;SMAD4(Sma and mad momologue)基因突變引起稱 JPHT型［4］系 HHT3。

1.1 ENG基因突變 位于9號(hào)染色體ENG基因全長約 40 kb，由 14 個(gè)外顯子構(gòu)成，定位于 9q34.1［5］。編碼ENG蛋白(CD105)是分子量為180 kD的同源二聚體膜糖蛋白，是轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)受體復(fù)合物的功能性組成成分。TGF-β是一組具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化功能的超家族，在人類組織細(xì)胞中目前發(fā)現(xiàn)有 TGF-β1，2，3三種，是結(jié)構(gòu)類似而功能不同的肽類物質(zhì)，作用是在細(xì)胞內(nèi)傳遞家族信號(hào)，結(jié)合TGF-β和activin-A，可顯示應(yīng)答 TGF-β1或 TGF-β3的信號(hào)作用。TGF-β 家族在胚胎發(fā)育、造血、血管生成、細(xì)胞間質(zhì)形成、免疫調(diào)節(jié)等過程中起著重要調(diào)節(jié)作用，主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞［6］。ENG基因突變導(dǎo)致相應(yīng)表達(dá)的ENG蛋白結(jié)構(gòu)改變影響生物信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常，導(dǎo)致血管發(fā)育不良形成HHT。目前已發(fā)現(xiàn)ENG基因突變約155個(gè)，Bossler等［7］對(duì)200例HHT和98例家系成員進(jìn)行DNA序列分析，報(bào)道了ENG基因新的突變。

1.2 ALK1基因突變 基因位于12號(hào)染色體12q11～q14［8］，全長約 15 kb由 10個(gè)外顯子構(gòu)成，編碼ALK1蛋白。ALK1基因在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)，可與TGF-β超家族配體相結(jié)合，參與TGF-β家族信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)［9］。ALK1信號(hào)途徑的影響是通過Smad1/5的信號(hào)傳遞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的增生和內(nèi)皮細(xì)胞的移行［10］。Afica等［9］發(fā)現(xiàn) HHT 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長發(fā)育不良主要機(jī)制是TGF-β/ALK1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)表達(dá)減弱和TGF-β/ALK5信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)表達(dá)增加，通過減少ALK1途徑的信號(hào)傳導(dǎo)，使平衡傾向于ALK5途徑，致使TGF-β/ALKl途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，引起與HHT相關(guān)的血管改變。

1.3 SMAD4基因突變 SMAD4基因是一種新的腫瘤抑制基因，定位于18q21.1，在TGF-β超家族的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起關(guān)鍵作用，是SMADS家族成員之一。人類的SMAD家族日前已確定有8名成員，SMAD4在TGF-β超家族的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中處于重要的地位，參與傳導(dǎo)TGF-β信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)信使從細(xì)胞膜傳至細(xì)胞核［11］。其功能的缺失將嚴(yán)重影響早期胚胎的發(fā)育。

近年研究有部分HHT家系患者ENG和ALK1基因突變陰性，說明可能存在其他基因或新的基因突變。Cole等［12］對(duì) HHT相關(guān)的 HHT3基因座(OMIM 601011)初步定位在第5號(hào)染色體上，確定該基因座的優(yōu)勢對(duì)數(shù)評(píng)分及重組作圖分析。其與TGF-β1亞單位結(jié)合形成黏連素受體，位于內(nèi)皮細(xì)胞連接處，調(diào)節(jié)血管的完整性與滲透性。近年還發(fā)現(xiàn)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的異常及血管表皮生長因子(vascular epidermal growth factor，VEGF)等幾種血管新生因子生成增加，使血管新生的持續(xù)激活導(dǎo)致血管發(fā)育不良，其參與HHT發(fā)病過程［13］。

2 分型及臨床表現(xiàn)

HHT有三個(gè)血管增生不良類型:動(dòng)靜脈畸形、毛細(xì)血管擴(kuò)張及假性動(dòng)脈瘤。該病兒童即可發(fā)病，20～30歲高發(fā)，多有陽性家族史。臨床表現(xiàn)取決于異常血管部位及范圍，包括鼻黏膜、皮膚、肺、腦和胃腸道的血管畸形［14］。病變部位血管發(fā)生結(jié)節(jié)狀和瘤樣擴(kuò)張，常見于肺、肝、脾、腦和視網(wǎng)膜血管，造成動(dòng)-靜脈瘺和動(dòng)-靜脈瘤樣擴(kuò)張。約有50% ～80%的患兒出現(xiàn)皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張［15］，黏膜表皮存在毛細(xì)血管擴(kuò)張者占50% ～80%［16］，呈鮮紅疣狀丘疹或針狀，蜘蛛樣或結(jié)節(jié)樣病損，大小數(shù)目隨年齡增長而增加。90%的患兒鼻出血為首發(fā)癥狀［15］，發(fā)生鼻出血平均約12歲，10歲以下兒童多表現(xiàn)反復(fù)鼻衄，以晚間鼻衄多見。消化道出血通常發(fā)生在50～60歲的成人，占HHT患者的25%，多見于HHT2，臨床表現(xiàn)較緩和，發(fā)病時(shí)間較晚，在胃腸道系統(tǒng)任何部位均可出現(xiàn)，最常受累部位是胃和十二指腸，以慢性持續(xù)性出血為表現(xiàn)，兒童少見，罕見病變累及肝臟［16］。肺動(dòng)靜脈畸形(pulmonary arteriovenous malformations，PAVMs)占 HHT患兒的33%左右，常見于HHT1 型，比 HHT2 癥狀嚴(yán)重［17］，HHT2 型只有14%的患兒發(fā)生肺動(dòng)靜脈畸形［14］，無癥狀者占25% ～58%，并發(fā)癥可見呼吸困難、胸痛、咯血、血胸、發(fā)紺、杵狀指，部分患兒分流量較大可致心衰。肺動(dòng)脈-肺靜脈瘺60% ～90%與HHT有關(guān)，可引起腦膿腫、腦卒中。肝臟受累無癥狀的約占30%，大的肝AVMs或肝動(dòng)脈肝門靜脈分流可導(dǎo)致高輸出量心力衰竭、肝門靜脈高壓、肝臟腫大、竊血綜合征、肝臟的假性硬化。10%可引起腦AVMs、1%有脊髓AVMs，常發(fā)生在新生兒和兒童時(shí)期，伴有高輸出量充血性心衰，轉(zhuǎn)移性頭痛，腦血管破裂甚至死亡。腦部AVMs可以自愈，但易復(fù)發(fā)［18］。腎臟、膀胱、冠狀動(dòng)脈、心包和視網(wǎng)膜血管也可見受累，臟器受累隨年齡增長會(huì)明顯加重。

3 診斷

HHT主要根據(jù)全身皮膚黏膜特有的毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管瘤及出血癥狀進(jìn)行診斷。應(yīng)用MDCT血管造影技術(shù)(MDCT-CTA)三維重建技術(shù)可確定血管情況，DSA是診斷肺部血管畸形的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 超聲 多普勒超聲見肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生、肝實(shí)質(zhì)的纖維改變、肝動(dòng)靜脈或肝門靜脈瘺、肝內(nèi)外動(dòng)脈擴(kuò)張、肝動(dòng)脈分支復(fù)雜改變、部分肝動(dòng)脈變異等。對(duì)HHT肝血管畸形可進(jìn)行分類、定性和定量參數(shù)，被作為分級(jí)指標(biāo)為治療提供依據(jù)［19］。

3.2 多排螺旋CT 三維掃描和肝血管三維重建能顯示HHT肝臟受累表現(xiàn):肝實(shí)質(zhì)灌注異常、毛細(xì)血管擴(kuò)張、大的血管融合性團(tuán)塊、肝動(dòng)脈肝門靜脈分流、肝動(dòng)脈肝靜脈分流、肝門靜脈高壓征象以及肝動(dòng)脈解剖變異［20］。

3.3 MR和MRA 是HHT肝臟受累診療的影像學(xué)檢查手段之一?？娠@示肝血管的灌注異常和肝動(dòng)靜脈瘺、肝臟復(fù)雜的血管解剖和解剖變異及治療后栓塞效果。MR可顯示多發(fā)性AVMs和低流量的腦血管毛細(xì)血管擴(kuò)張病灶。脊髓受累表現(xiàn)為髓周小的動(dòng)靜脈瘺伴有脊髓實(shí)質(zhì)大的靜脈曲張［21］。三維重建MRA是診斷本病的無創(chuàng)性手段，可準(zhǔn)確地顯示肺動(dòng)靜脈瘺的供血?jiǎng)用}、引流靜脈的數(shù)目、瘺的位置、數(shù)目、大小，為栓塞治療提供幫助。

3.4 血管造影 全面動(dòng)態(tài)詳細(xì)觀察肝臟、腸系膜上動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈等血管的受累及了解肝臟血管解剖變異和腸系膜上動(dòng)脈竊血情況，是診斷本病的直接手段。腹腔動(dòng)脈造影可見彌漫性肝動(dòng)靜脈分流，肝靜脈分支顯影;肝總、肝固有、肝左右動(dòng)脈明顯擴(kuò)張迂曲，或伴有肝動(dòng)脈解剖變異。腸系膜上動(dòng)脈造影可顯示胰十二指腸動(dòng)脈弓增粗使血液快速逆行充盈至肝動(dòng)脈，空腸動(dòng)脈弓相對(duì)充盈較差，供應(yīng)中部及遠(yuǎn)端空腸血管管徑變細(xì)［22］。

3.5 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 2000年國際HHT基金科學(xué)顧問委員會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［23］:①反復(fù)自發(fā)性鼻出血;②多個(gè)特征性部位毛細(xì)血管擴(kuò)張，如唇、口腔和鼻黏膜、手指等處;③內(nèi)臟受累，如消化道毛細(xì)血管擴(kuò)張(有或無出血)、肺、肝、腦動(dòng)靜脈畸形;④陽性家族史，直系親屬中發(fā)現(xiàn)HHT患者。具備上述3項(xiàng)可明確診斷HHT，具備以上2項(xiàng)為可疑，少于2項(xiàng)可排除HHT。國內(nèi)黃紹良診斷標(biāo)準(zhǔn)［24］:①常染色體顯性遺傳家族史;②同一部位反復(fù)出血;③皮膚或黏膜上見到各類型毛細(xì)血管擴(kuò)張(包括病理檢查);④凝血機(jī)制檢查無特異性發(fā)現(xiàn)。符合上述3項(xiàng)中的2項(xiàng)或4項(xiàng)中的3項(xiàng)者，可診斷本病。

3.6 鑒別診斷

3.6.1 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 常染色體隱性遺性疾病，早期發(fā)生進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)和眼(皮)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張，在共濟(jì)失調(diào)后出現(xiàn)球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張向鼻周區(qū)擴(kuò)展。反復(fù)呼吸道感染并有淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)惡性腫瘤，系胸腺發(fā)育不良導(dǎo)致免疫缺陷引起，血中甲胎蛋白水平上升很高。

3.6.2 全身彌漫性血管角化病 遺傳性糖脂代謝異常性疾病，系酰基鞘氨醇己三糖苷裂解酶缺乏所致，以廣泛性血管肌肉層受累(包括腎與肺血管)為特征。

3.6.3 血管發(fā)育不良癥 是內(nèi)臟(尤其是胃和結(jié)腸)血管獲得性異常，胃腸道出血多見，病變可為孤立性、片狀或彌漫性。其原發(fā)病尚不清楚，與尿毒癥和血液透析有關(guān)，本病還可見于Turner綜合征和血管性血友病。

3.6.4 雷諾綜合征 見于女性，無家族史，病損出現(xiàn)較晚，毛細(xì)血管擴(kuò)張以手最常見，內(nèi)臟少有毛細(xì)血管擴(kuò)張，極少出血，表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象指(趾)硬皮病、食管運(yùn)動(dòng)失調(diào)、皮下鈣質(zhì)沉著和多發(fā)性毛細(xì)血管擴(kuò)張。腰部以上多見蜘蛛痣，呈鮮紅色，蜘蛛狀，為獲得性，數(shù)量較少，很少出血，多見于肝病、妊娠和營養(yǎng)缺乏等。

3.6.5 遺傳性良性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 特征為遺傳性，分布廣泛的毛細(xì)血管擴(kuò)張主要在顏面、上肢和上軀干，預(yù)后良好。

4 治療

遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥屬于基因缺陷病，復(fù)發(fā)率高，目前尚無特效治療，僅對(duì)癥和支持治療。局部止血壓迫和止血?jiǎng)┐贵w后葉素應(yīng)用;消化道出血可口服纖維蛋白原-凝血酶制劑，Pau等［25］應(yīng)用雌激素治療可使內(nèi)皮細(xì)胞鱗狀化生預(yù)防血管擴(kuò)張，但雌激素受體水平影響治療效果;輕度鼻出血及減輕鼻出血的最有效激光切除治療，嚴(yán)重者可進(jìn)行厚皮移植;引起貧血可輸血，口服鐵劑，經(jīng)治療胃腸道出血貧血不能糾正者，應(yīng)用加熱器探針內(nèi)鏡雙頻電切或激光技術(shù)局部治療;局限或較大畸形可利用外科手術(shù)或TCE栓堵畸形臟器血管治療［26］;PAVM應(yīng)用導(dǎo)管栓塞治療安全有效，CAVMs發(fā)生顱內(nèi)出血可能較多，直徑超過1cm的行神經(jīng)血管外科、栓塞法或定向性放射外科治療;動(dòng)靜脈畸形目前選擇移植法?；蛑委熐熬傲己茫饕谴鷥敾蛐揎椈蛞朔﨓NG減少的負(fù)效應(yīng)。

5 展望

綜上所述，該病為全身血管性疾病，病程長，死亡率為4% ～10%左右，一般預(yù)后良好，但發(fā)生肺和/或肝、腦內(nèi)動(dòng)靜脈瘺者預(yù)后欠佳，嚴(yán)重危及生命。臨床兒科醫(yī)師對(duì)HHT患兒應(yīng)加以重視，隨著基因檢測技術(shù)在臨床廣泛應(yīng)用有助于探討HHT遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制，臨床分型，對(duì)于不同致病基因進(jìn)行靶向治療，同時(shí)也有利于對(duì)HHT流行病學(xué)分析診治和預(yù)防。

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