章延春，張榮林，王萬虹

(1.南京醫(yī)科大學，江蘇南京 210008;2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院心血管內科，江蘇南京 210008)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是臨床常見的心血管急癥，包括不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高及非ST段抬高性心肌梗死和心源性猝死。目前診斷的依據(jù)主要包括臨床心肌缺血胸痛的表現(xiàn)，心電圖(ECG)ST-T動態(tài)改變及肌鈣蛋白(cTnT)的升高。但胸痛常缺乏特異性，ECG改變靈敏度低。cTnT的靈敏度和特異度雖然很好，但它在心肌缺血剛發(fā)生時通常不升高，而在心肌損害發(fā)生4～6 h致心肌壞死后才開始升高，故不能及時迅速地反映患者心肌缺血情況，尤其對于那些沒有心肌壞死的不穩(wěn)定型心絞痛患者。近年來對于缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)的研究表明，IMA是一個敏感的早期心肌缺血標記物［1］。本文主要就IMA在ACS患者中的臨床應用的研究進展作一綜述。

1 IMA的形成機制

IMA由美國學者Bar-Or等首先發(fā)現(xiàn)，系人血白蛋白(human serum albumin，HSA)流經(jīng)缺血組織時N-末端氨基酸序列被修飾而形成［2］。HSA在肝臟中合成，其N-末端包含氨基酸序列天冬氨酸-丙氨酸-組氨酸-賴氨酸，該氨基酸序列為人類所特有，是過渡金屬離子鈷(Co2+)、銅(Cu2+)、和鎳(Ni2+)等主要的結合位點。當機體組織缺血發(fā)作時，組織局部的血液供應和氧供減少，細胞進行無氧代謝，代謝產(chǎn)物乳酸堆積導致酸中毒，局部微環(huán)境pH值下降，致使Cu2+從HSA的金屬結合位點上釋放出來，在還原劑(如維生素C)存在時，Cu2+被轉化為Cu+，Cu+與氧反應生成超氧自由基(O2-)，在超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的作用下被岐化為過氧化氫(H2O2)和氧。正常情況下，H2O2是無害的，由過氧化物酶水解成水和氧。而當有金屬離子存在時，可通過Fenton反應形成羥自由基(·OH)，羥自由基損害 HSA，使N-末端序列的2～4個氨基酸發(fā)生N-乙酰化或缺失，從而形成IMA。在一過性心肌缺血后，IMA在數(shù)分鐘內即開始升高，4～6 h達峰值，12～24 h內回復到正常濃度，當存在持續(xù)性心肌缺血時，IMA則會持續(xù)升高［3］。

2 IMA的測定原理

目前IMA檢測采用的方法是美國食品藥品監(jiān)督局(the food and drug administration，F(xiàn)DA)首次批準用于檢測心肌缺血的白蛋白-鈷結合實驗(the albumin cobalt binding test，ACB)［4］。其基本原理是:正常人血清中加入氯化鈷溶液后，CO2+可與白蛋白N-末端結合，血漿中游離的CO2+濃度就會降低，而心肌缺血患者血漿中的白蛋白多處于修飾狀態(tài)，加入相同濃度的氯化鈷溶液時，由于IMA與CO2+結合的能力減弱，使溶液中存在較高濃度的游離CO2+，加入二巰蘇糖醇(1，4-dithiothreito，DTT)，溶液可與游離 CO2+發(fā)生顏色反應，未結合CO2+越多，顯色越強，以分光光度法測定其吸光度，得出ACB值，即可推測IMA含量。最早由Bar-Or等采用手工試驗方法檢測［5］，隨后出現(xiàn)了IMA自動化分析試劑并應用在Roche Cobas MIRA Plus、Beckman LX20、Roche Modular P Hitachi911 及Konelab20等自動生化分析儀上，其檢測的批內及批間精密度均＜4%［6］。值得注意的是，由于測定IMA沒有標準品，各實驗室使用的儀器也不相同，測定時所選波長也不相同，所得結果會有偏差，最新研究［7］表明使用ACB法測定的IMA值與溫度明顯相關，同一份血清樣本在溫度為25、28、31、34及37℃時測定的IMA值不同，表現(xiàn)為IMA值隨著溫度的升高而升高;在室溫下測得的IMA均值低于37℃時測定的IMA數(shù)值，該實驗首次證實IMA測定受溫度影響。所以各實驗室應當制定自己的參考值范圍。

3 IMA是心肌缺血標記物，而非心肌損傷標記物

Cho等［8］在冠脈內行麥角新堿激發(fā)試驗誘發(fā)冠脈痙攣時，IMA濃度一過性升高，而冠脈痙攣可導致一過性的心肌缺血。心臟介入手術是一個良好的短暫心肌缺血模型，Quiles等［9］研究發(fā)現(xiàn)接受PCI治療的穩(wěn)定型心絞痛患者在球囊擴張術后5 min抽血測IMA即升高。Hjortshoj等［10］對行PCI治療的急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)的患者頻繁采血檢測IMA，發(fā)現(xiàn)IMA在術后3～5 min即升高，40 min達峰值，2.5 h恢復正常，這提示IMA能早期診斷心肌缺血，但診斷時間窗較窄。而Sbarouni等［11］研究了射頻消融術治療術中、術畢、術后2 h、術后1 d血液 IMA、CK、CK-MB及cTnT的變化，發(fā)現(xiàn)CK及其同功酶CK-MB和cTnT均顯著升高，而IMA無明顯變化。由于射頻消融術時只有心肌損傷而無心肌缺血，以上結果表明IMA在單純心肌細胞壞死時不會升高，證明了IMA是心肌缺血標記物而非心肌損傷標記物。進一步研究［12］發(fā)現(xiàn)，在心臟除顫和起搏器植入術后即刻、術后6 h抽血測IMA、cTnT均升高，48 h測IMA、cTnT降低至基線值，表明心臟除顫和心臟植入起搏器不僅導致心肌損傷，同時也存在心肌缺血。

4 IMA在ACS早期診斷中的應用

Bar-Or等學者于2000年首次進行臨床實驗，將139例急性胸痛發(fā)作4 h內至急診就診的患者分為兩組，第1組99例患者有心肌缺血證據(jù)，第2組40例無心肌缺血證據(jù)，分別測定其IMA水平，結果用ACB試驗吸光度單位(absorbance units ABSU)表示，ABSU截斷值取0.400。第1組患者平均ABSU±SD為0.519±0.086，第2組ABSU ±SD為0.316±0.092，兩組間ABSU有統(tǒng)計學差異(P＜0.01)，表明有心肌缺血證據(jù)的患者在胸痛發(fā)作4 h內IMA水平較無心肌缺血證據(jù)的胸痛患者明顯升高，該實驗初步證實IMA可能成為早期診斷急性心肌缺血的生化標記物［5］。隨后Bhagavan等［13］將可疑心肌損傷至急診就診的167例胸痛患者利用傳統(tǒng)生化標記物CK、CK-MB、cTnI分為75例心肌缺血組和92例非心肌缺血組，分別測定其IMA水平，非缺血組ABSU±2SD為0.43±0.10，缺血組 ABSU±2SD為0.63±0.25，兩組間ABSU有統(tǒng)計學差異(P＜0.000 1)，ROC曲線下面積為0.95，95%CI為0.92～0.99，ABSU 截斷點為0.50。推測IMA診斷心肌缺血的靈敏度和特異性分別為88%和94%，最終證實IMA可對急性心肌缺血作出早期診斷。Sinha等［14］將208例因急性胸痛至急診就醫(yī)的患者最終分為非缺血性胸痛、UA、ST段抬高性及非ST段抬高性心梗，并將IMA、ECG、cTnT分別及組合檢測得出與上述四種疾病的相關性。在所有患者中，IMA診斷缺血性胸痛的靈敏度為82%，而ECG和cTnT分別為45%和20%。IMA與ECG或cTnT聯(lián)合后其靈敏度分別上升為92%和90%，而三者聯(lián)合后診斷缺血性胸痛的靈敏度高達95%。因此可見IMA為早期診斷心肌缺血的高靈敏度生化指標。Peacock等［15］對急診檢測IMA排除ACS的8項研究共1 800多例患者進行薈萃分析，以正常ECG、陰性cTnT和正常IMA為陰性三聯(lián)試驗(triple prediction test，TPT)，結果TPT排除ACS的靈敏度和陰性預測值(negative predictive value，NPV)分別為94.4%和97.1%。近年來，關于IMA的研究方向多以聯(lián)合其他診斷指標以提高診斷ACS的靈敏度和特異性。Talwalkar等［16］的研究認為IMA是一個急性缺血事件和診斷ACS的有用標記物，聯(lián)合IMA和cTnT對胸痛患者的早期診斷和處理更有價值。Liyan等［17］在對cTnT陰性和ECG正常的ACS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合心臟脂肪酸結合蛋白(heart fatty acid binding protein，HFABP)和 IMA 比單獨使用IMA有更好的靈敏度(96.3%，95%CI為92.2% ～100%)和準確度(92.6%，95%CI為87.7% ～97.5%)。Lee等［18］研究發(fā)現(xiàn)IMA單獨診斷ACS的靈敏度為93%，特異性為39.6%，而肌紅蛋白、CK-MB、cTnT三者聯(lián)合的靈敏度為80.2%，特異性為57%，而四種生化標記物聯(lián)合檢測，則靈敏度可升高至94.5%，但特異性下降至45.1%。國內有研究［19］發(fā)現(xiàn)IMA在患者胸痛3 h時單獨應用IMA、ECG、cTnI診斷AMI的敏感性分別為85.7%、46.5%和18.7%，而三項指標聯(lián)合應用后敏感性可高達95.3%，與國外研究結果一致。同時Lee等研究發(fā)現(xiàn)，IMA指數(shù)=［HSA(g/dl)×23+IMA(U/ml)/100］，建立 IMA指數(shù)有利于提高其診斷ACS的靈敏度和特異性。但國外一項對于成熟與新興生化標記物診斷低、中?？梢葾CS的探索性研究卻得出不同的結果［20］:入選315例可疑ACS患者，最終有62例(19.5%)確診為ACS，單獨應用某生化標記物的診斷價值為游離脂肪酸(unbound free fatty acids，F(xiàn)FAu)＞高敏肌鈣蛋白(high-sensitivity troponin I，hsTnI)＞氨基末端 B型利鈉肽(amino terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)＞cTnT＞HFABP＞IMA。與傳統(tǒng)生化標記物cTnT相比，單獨應用HFABP及IMA既不能檢測ACS也不能排除ACS。

5 IMA在ACS患者的危險分層及預后評估中的意義

IMA可對低危ACS患者進行排除診斷及危險分層。Pollack等［21］綜合心臟病高危因素、臨床癥狀及體征、ECG和心肌損傷標記物的信息，對ACS低危人群進行危險分層，隨訪2周后增加IMA結果再次進行危險性評價。結果IMA陰性者均未發(fā)生ACS，其NPV高達100%。這項研究表明聯(lián)合IMA可更有效地將ACS低?；颊叻殖傻惋L險者和高風險者，以便于區(qū)分治療。Dusek等［22］的研究也證實，對于急診就診疑似心源性胸痛的患者，ECG無缺血改變，cTnT陰性，IMA也為陰性時，可排除ACS診斷。但Worster等［23］的研究認為在尚未發(fā)生嚴重心血管事件的ACS患者IMA不能排除72 h后發(fā)生惡性心血管事件(死亡、心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常、頑固性缺血性胸痛)的風險。IMA評價預后的價值也在臨床研究中不斷得到證實。Aparci等［24］測定ACS患者、穩(wěn)定型心絞痛患者和正常人的IMA水平，發(fā)現(xiàn)ACS患者的IMA水平顯著升高，隨訪上述患者1年后，發(fā)現(xiàn)IMA截斷值為477 U·ml-1時，判斷ACS患者1年病死率的靈敏度和特異性分別為70%和82%，引入Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，IMA是除了原發(fā)性高血壓病、糖尿病和高齡之外，又一個獨立的預測ACS患者1年死亡率的預測因素。Bali等［25］對包含79例非ST段抬高ACS患者的一項預后研究表明，在1年內發(fā)生惡性心血管事件和未發(fā)生惡性心血管事件的ACS患者IMA值有統(tǒng)計學差異，也驗證了IMA可作為判斷 ACS的預后指標。Dominguez等［26］對ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infraction，STEMI)患者的研究發(fā)現(xiàn)，行PCI術后ST段不能完全回到基線患者的IMA水平明顯高于ST段完全回到基線者，且其診斷ST段不能完全回到基線的靈敏度為91.4%，特異性為45.7%，該研究發(fā)現(xiàn)IMA是一個獨立的ST段不能完全回到基線的預測指標。Dominguez等［27］的研究還發(fā)現(xiàn)IMA和左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)呈明顯負相關，IMA水平越高，LVEF越低，多元分析顯示兩者均與心力衰竭相關。而心力衰竭本身即可作為ACS的遠期預后指標，間接表明IMA可作為ACS的預后指標。

6 結 語

2003年，IMA成為FDA批準的第一個檢測心肌缺血的生化標記物，用于ACS的輔助診斷［28］。然而，其用于臨床診斷的最佳截斷點仍需進一步明確。現(xiàn)有的研究也提示IMA可以用來判斷ACS患者的預后。但是，很少有研究探討其對不穩(wěn)定型心絞痛患者預后的預測能力。所以，充分發(fā)揮IMA在ACS診斷與預后評估中的作用仍有很長的路要走。在IMA作為臨床常規(guī)應用的心肌缺血指標前，仍需臨床工作者尋找更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持。

［1］COLLINSON P O，GAZE D C.Biomarkers of cardiovascular damage［J］.Med Princ Pract，2007，16(4):247-261.

［2］BAR-OR D，CURTIS G，RAO N，et al.Characterization of the Co(2+)and Ni(2+)binding amino-acid residues of the N-terminus of human albumin［J］.Eur J Biochem，2001，268(1):42-47.

［3］ROY D，QUILES J，GAZE D C，et al.Role of reactive oxygen species on the formation of the novel diagnostic marker ischaemia modified albumin［J］.Heart，2006，92(1):113-114.

［4］CHRISTENSON R H，DUH S H，SANHAI W R，et al.Characteristics of an albumin cobalt binding test for assessment of acute coronary syndrome patients:a multicenter study［J］.Clin Chem，2001，47(3):464-470.

［5］BAR-OR D，MELDRUM D R，SEHIEFER B.A novel assay for cobalt albumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia a preliminary report［J］.J Emerg Med，2000，19(4):311-315.

［6］MAGUIRE O C，O'SULLIVAN J，RYAN J，et al.Evaluation of the albumin cobalt binding(ACB)assay for measurement of ischaemia modified albumin(IMA)on the Beckman Coulter LX220［J］.Ann Clin Biochem，2006，43(6):494-499.

［7］HAUSEN B S，SIGNOR C，KOBER H，et al.Effect of temperature on albumin cobalt binding and its influence on ischemiamodified albumin levels in patients with suspected acute coronary syndrome［J］.Clin Lab，2012，58(1-2):169-172.

［8］CHO D K，CHOI J O，KIM S H，et al.Ischemia modified albumin is a highly sensitive serum marker of transient myocardial ischemia induced by coronary vasospasm1［J］.Coron Artery Dis，2007，18:83-87.

［9］QUILES J，ROY D，GAZE D，et al.Relation of ischemia modified albumin(IMA)levels following elective angioplasty for stable angina pectoris to duration of balloon induced myocardial ischemia［J］.Am J Cardiol，2003，92:322-324.

［10］HJORTSHOJ S P，DETHLEFSEN C，KRISTENSEN S R，et al.Kinetics of ischemia modified albumin during ongoing severe myocardial ischemia［J］.Clin Chim Acta，2009，403(1-2):114-120.

［11］SBAROUNI E，GEORGIADOU P，PANAGIOTAKOS D，et al.Ischemia modified albumin in radiofrequency catheter ablation［J］.Europace，2007，9(2):127-129.

［12］SBAROUNI E，GEORGIADOU P，PANAGIOTAKOS D，et al.The ischemia modified albumin in relation to pacemaker and defibrillator implantation［J］.Pacing Clin Elect Rophysiol，2008，31(1):83-87.

［13］BHAGAVAN N V，LAI E M，RIOS P A，et al.Evaluation of human serum albumin cobalt assay for the assessment of myocardial ischemia and myocardial infarction［J］.Clin Chem，2003，49:581-585.

［14］SINHA M K，ROY D，GAZE D C，et al.Role of“Ischemia Modified Albumin”，a new biochemical marker of myocardial ischemia，in the early diagnosis of acute coronary syndromes［J］.Emerg Med J，2004，21(1):29-34.

［15］PEACOCK F，MORRIS D L，ANWARUDDIN S.Meta analysis of ischemia modified albumin to rule out acute coronary syndromes in the emergency department［J］.Am Heart J，2006，152(2):253-262.

［16］TALWALKAR S S，BON-HOMME M，MILLER J J，et al.Ischemia modified albumin，a marker of acute ischemic events:a pilot study［J］.Ann Clin Lab Sci，2008，38(2):132-137.

［17］LIYAN C，JIE Z，XIAOZHOU H.Prognostic value of combination of Heart-type fatty acid-binding protein and ischemiamodified albumin in patients with acute coronary syndromes and normal troponin T values［J］.J Clin Lab Anal，2009，23(1):14-18.

［18］LEE Y W，KIM H J，CHO Y H，et al.Application of albumin adjusted ischemia modified albumin index as an early screening marker for acute coronary syndrome［J］.Clin Chim Acta，2007，384(1-2):24-27.

［19］佘吉佳.聯(lián)合檢測血生化標志物對急性心肌梗死的診斷價值［J］.現(xiàn)代醫(yī)學，2010，37(2):172-174.

［20］BHARDWAJ A，TRUONG Q A，PEACOCK W F，et al.A multicenter comparison of established and emerging cardiac biomarkers for the diagnostic evaluation of chest pain in the emergency department［J］.Am Heart J，2011，162(2):276-282.

［21］POLLACK C V Jr，PEACOCK W F.Ischemia modified albumin(IMA)is useful in risk stratification of emergency department chest pain patients［J］.Acad Emerg Med，2003，10(5):555-556.

［22］DUSEK J，TICHY M，STASEK J，et al.Ischemia modified albumin:a new marker of myocardial ischemial［J］.Cas Lek Cesk，2005，144:295-297.

［23］WORSTER A，DEVERAUX P J，HEELS-ANSDELL D，et al.Capability of ischemia modified albumin to predict serious cardiac outcomes in the short term among patients with potential acute coronary syndrome［J］.CMAJ，2005，172(13):1685-1690.

［24］APARCI M，KARDESOGLU E，OZMEN N，et al.Prognostic significance of ischemia modified albumin in patients with acute coronary syndrome［J］.Coron Artery Dis，2007，18(5):367-373.

［25］BALI L，CUISSET T，GIORGI R，et al.Prognostic value of ischemia modified albumin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes［J］.Arch Cardiovasc Dis，2008，101(10):645-651.

［26］DOMINGUEZ R A，KASKI J C，ABREU-GONZALEZ P，et al.Role of ischemia modified albumin to ST-segment resolution after mechanical reperfusion in patients with ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Atherosclerosis，2009，203(2):576-580.

［27］DOMINGUEZ A，ABREU P，GARCIA M J，et al.Relation of ischemia modified albumin levels and left ventricular systolic function in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention［J］.Clin Chim Acta，2008，388(1-2):196-199.

［28］SBAROUNI E，GEORGIADOU P，VOUDRIS V，et al.Ischemia modified albumin changes-review and clinical implications［J］.Clin Chem Lab Med，2011，49(2):177-184.