項海燕 綜述,唐燕華 審校

(南昌大學第二附屬醫(yī)院心外科 330006)

華法林抗凝治療的臨床應用概述

項海燕 綜述,唐燕華 審校

(南昌大學第二附屬醫(yī)院心外科 330006)

華法林;抗凝藥;治療應用

華法林是目前臨床上應用最廣泛的口服抗凝藥物之一,主要用于預防及治療肺栓塞?深靜脈血栓癥?冠心病急性心肌梗死?心臟瓣膜置換術后及心房顫動導致的血栓癥?由于其治療窗窄,劑量微調容易導致血栓或出血,一直備受醫(yī)藥界關注,現從臨床醫(yī)生角度對其適應證作一綜述?

1 華法林抗凝治療機制

人體在合成凝血因子Ⅱ?Ⅶ?Ⅸ?Ⅹ等的過程中需要輔助因子維生素K,華法林正是與維生素K競爭羧化酶,使上述維生素K依賴性凝血因子合成過程中的谷氨酸羧基化受抑制,這些凝血因子無法活化,僅停留在無活性階段,從而實現抗凝作用?然而華法林對已合成的凝血因子并不能抑制,需待已合成凝血因子耗盡才能起效?

2 臨床應用

2.1 心房顫動 心房顫動患者死亡最主要的原因是缺血性腦卒中,在50～59歲組病死率為1.5%,而在80～90歲組為30%,其病死率是對照組的2倍?2010年心房顫動指南以降低住院率?病死率?腦卒中率,提高患者生活質量?活動?心功能為首要目標,將抗凝治療上升到總策略的第一位,華法林被譽為藥物治療心房顫動的基石[1]?權衡出血和栓塞的風險?尋求最佳的國際標準化比率(international normalized ratio,INR)值成為醫(yī)藥界迫切任務?Cervera與Chamorro[2]將風濕性心臟病伴心房顫動患者122例分別行低強度(INR 1.5～2.0)?標準強度(INR 2.1～3.0)華法林抗凝治療,結果表明低抗凝強度組雖然只有7例發(fā)生血栓栓塞,發(fā)生率為8.2%,發(fā)生栓塞時INR均小于1.5,提示風濕性心臟病心房顫動患者低強度抗凝組有血栓栓塞的危險?標準抗凝強度組無1例發(fā)生血栓栓塞,提示其抗凝強度更加顯著,但標準抗凝強度組出血不良反應危險性明顯增加,但均為輕度出血,無大出血危險,安全性高,容易為廣大患者接受?Altman與Vidal[3]對比華法林?阿司匹林及安慰劑在治療心房顫動患者中的作用,相對安慰劑,華法林可使缺血事件下降68%,阿司匹林組則下降16%,在華法林抗凝治療過程中并未發(fā)生腦出血事件?Shen等[4]研究表明,亞裔心房顫動患者服用華法林腦出血的風險是白種人的4.06倍?臨床觀察發(fā)現老年心房顫動患者腦卒中發(fā)生率尤高[5],Meta分析顯示,華法林可使心房顫動患者的卒中風險降低60%,與抗血小板藥物相比,>75歲的心房顫動患者應用華法林能更有效降低腦卒中發(fā)生率且不增加出血風險?當然,不能耐受華法林的患者可以用阿司匹林及新型抗凝藥物治療?將華法林與新型抗凝藥(達比加群150?110mg)療效進行對比,在卒中及系統栓塞事件?每年病死率方面,達比加群明顯較少,但150mg達比加群的出血事件與華法林相當[6]?

2.2 心房顫動復律 復律是通過高能電脈沖或抗心律失常藥物消除心臟快速的異位節(jié)律[7],在復律時血栓容易脫落,隨血流到達靶器官,形成栓塞?故對于心房顫動持續(xù)時間48h以上又未正在應用抗凝治療的患者,復律前應口服華法令有效抗凝3周,維持目標INR 2.5(2.0～3.0),復律成功后抗凝4周,以免因心耳部位收縮延遲恢復,形成新的血栓栓塞;如心房顫動復發(fā)或存在其他情況,如卒中或心房顫動復發(fā)危險,需要長期行抗凝治療?心房顫動急性復律成功后,低分子肝素與華法令可交叉應用3～5d,至INR達標,然后繼續(xù)抗凝4周?

2.3 瓣膜置換術后 抗凝治療是心臟瓣膜置換術后最關鍵的后續(xù)治療,口服華法林是最常用的抗凝方法,是心臟瓣膜置換術后需長期抗凝治療的“金標準”,與抗凝有關的并發(fā)癥是機械瓣膜置換術后最常見的遠期并發(fā)癥,亦是導致患者遠期死亡的主要原因,所以目前尋找理想抗凝強度,即將臨床出血及血栓栓塞事件發(fā)生率降到最低是臨床醫(yī)師和藥師的迫切目標?國內利用INR監(jiān)測華法林抗凝治療較西方國家晚,統計分析尚不夠完善,其中較系統的是2010年劉媛等[8]考察廣東省人民醫(yī)院2000～2008年瓣膜置換術后,給予中國患者845例長期口服華法林抗凝治療,比較華法林采用不同抗凝強度治療的療效和安全性發(fā)現,中國人群低強度抗凝治療的有效性和安全性與標準抗凝相當,華法林抗凝治療INR比值維持在1.8～3.0范圍內是安全有效的?俞經生等[9]通過隨訪356例心臟瓣膜術后服用華法林情況,研究發(fā)現控制INR在1.8～2.5范圍,可以減少抗凝治療的并發(fā)癥,獲得滿意的預防血栓栓塞和出血的效果,提高術后生活質量,王志偉等[10]的觀察結果顯示INR維持在1.76～2.50,可顯著減少抗凝出血的發(fā)生,且血栓栓塞的發(fā)生無明顯增加,并且他們認為INR長時間低于1.75,尤其是置換二尖瓣瓣膜患者(二尖瓣置換和雙瓣置換)的血栓栓塞發(fā)生率高;而INR高于2.51的患者出血率增加,認為在長期抗凝治療中,INR維持在2.0～2.5范圍可能更為安全,而單純主動脈瓣置換患者則以INR維持在1.76～2.20為宜?臨床實踐表明,中國心臟瓣膜術后患者抗凝強度要求低于歐美國家,維持INR 1.8～2.5具有較大安全性?

2.4 肺栓塞及深靜脈血栓栓塞 抗凝治療為肺動脈血栓栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE)和深部靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,deep venous thrombosis,DVT)的基本治療方法,可以有效地防止血栓再形成和復發(fā),同時機體自身纖溶機制溶解已形成的血栓[11]?目前臨床上應用的抗凝藥物主要有普通肝素(以下簡稱肝素)?低分子肝素和華法林?研究表明抗血小板藥物的抗凝作用尚不能滿足PTE或DVT的抗凝要求,可以在肝素/低分子肝素開始應用后的第1～3天加用口服抗凝劑華法林?當連續(xù)2d測定INR達到2.15時,即可單獨口服華法林治療,其后2周每周監(jiān)測2～3次,以后根據INR的穩(wěn)定情況每周監(jiān)測1次或更少?若行長期治療,約每4周測定INR并調整華法林劑量1次[12]?抗凝治療的持續(xù)時間因人而異,一般對于黃種人來說出血事件概率較大,故抗凝治療INR宜小于3.0[13],口服華法林的療程至少為3～6個月?Prandoni等[14]表示對于某些高?；颊?如反復發(fā)生深靜脈血栓形成或PTE?特發(fā)性DVT?遺傳因素導致的DVT等,用藥時間應相應延長,甚至終身抗凝?孫峰?戴月梅[15]針對華法林抗凝治療肺栓塞患者的療程進行臨床研究,結果表明口服華法林抗凝治療3?6個月組的有效率?出血發(fā)生率?1年復發(fā)率差異均無統計學意義?故對無已知再發(fā)危險因素的次大面積肺栓塞患者,可考慮3個月短程抗凝治療?

2.5 冠心病與急性心肌梗死 19世紀60年代學者提出口服抗凝藥物可以用于急性心肌梗死患者,給予標準強度抗凝(INR 1.5～2.5)即可防止心肌梗死后腦卒中及肺栓塞的發(fā)生?多個臨床試驗均表明,口服華法林可以明顯降低腦卒中及肺栓塞的發(fā)生率,但只有其中一個試驗表示可以降低病死率?通過對口服華法林的心肌梗死患者1～6年隨訪,系統評價認為,從長期來看華法林可以使病死率及非致命性再發(fā)心肌梗死下降20%?歐洲數個研究評價了年齡大于60歲,且服用華法林超過6個月的心肌梗死患者,結果顯示,相對對照組他們具有較低的心肌梗死再發(fā)率及腦卒中事件[16]?Saczynski與Spencer[17]研究也得出類似結果,即心肌梗死后口服華法林可以使心肌梗死再發(fā)率下降50%,腦卒中發(fā)生率下降60%?

Buresly等[18]將小于75歲的3 630例心肌梗死患者隨機分為華法林組?阿司匹林組及聯合用藥組,隨訪2年發(fā)現聯合用藥組病死率?非致命性心肌梗死再發(fā)率最低,其次是華法林組,這兩組間沒有明顯區(qū)別?華法林組及聯合用藥組的出血發(fā)生率均高于阿司匹林組,但這些出血事件均不很嚴重?2007年ACC/AHA不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南建議,對于經皮冠狀動脈介入治療(intracoronary stenting,PCI)術后置入裸支架或藥物支架者,在阿司匹林和氯吡格雷的基礎上加用華法林?總結目前的研究現狀,阿司匹林聯合高強度或中度華法林治療心肌梗死效果較好,但有可能增加出血的風險,故建議醫(yī)療條件允許的情況下,注意監(jiān)測INR,及時調整華法林用量,以此來減少出血事件的發(fā)生?

3 特殊情況下的抗凝治療

3.1 顱內出血后的抗凝治療 對于給予抗栓治療而發(fā)生顱內出血(intracranial hemorrhage,ICH)?蛛網膜下腔出血或硬腦膜下血腫的患者,在急性期至少1～2周停用所有抗凝和抗血小板藥物,并且用新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合濃縮物和維生素K來糾正華法林藥效是合理的?對于那些發(fā)生腦梗死風險相對較低(例如有心房顫動但無既往卒中)的患者和伴有淀粉樣血管病風險較高(例如高齡且有腦葉ICH)的患者,或者整體神經系統功能較差的患者,應考慮使用抗血小板藥物預防缺血性卒中?對高危血栓栓塞并考慮重啟華法林治療的患者,建議應在首次ICH發(fā)生后的7～10d實施?

3.2 孕期抗凝治療 孕期前3個月建議停用華法林,以低分子肝素替代治療?文獻報道對于行機械瓣膜置換患者,權衡瓣膜血栓及華法林胚胎病,建議于孕4～9月繼續(xù)華法林抗凝治療,至孕40周予以計劃引產,產后可以正常母乳喂養(yǎng)?應用低分子肝素抗凝治療時注意監(jiān)測活化部分凝血激酶時間或肝素測定?

4 結 語

華法林在抗凝治療中有明顯優(yōu)勢,但其具有出血并發(fā)癥另外監(jiān)測INR較繁瑣,這些因素嚴重影響了華法林的臨床應用,故亟待組織大型華法林臨床研究,進行系統評價,總結出適合中國人的INR標準值,從而進一步減少華法林用藥后不良反應事件的發(fā)生率,充分體現華法林的良好抗凝作用?

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A

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2011-10-08

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