朱其榮綜述,秦 波審校

(1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院感染科,四川南充 637007;2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科 400016)

樹突狀細胞與慢性乙型肝炎的關系研究現(xiàn)狀

朱其榮1綜述,秦 波2△審校

(1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院感染科,四川南充 637007;2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科 400016)

樹突狀細胞;肝炎,乙型,慢性;抗病毒藥

1 樹突狀細胞(dendritic cell,DC)的生物學特征

美國學者Steinman于1973年首次在小鼠脾中發(fā)現(xiàn)DC?DC是目前所知的抗原遞呈能力最強的專職抗原遞呈細胞(antigen-presenting cell,APC),是自體?異體混合淋巴細胞反應中重要的刺激細胞,作用比其他APC強10～100倍[1]?未成熟的DC位于抗原入侵部位,具有捕獲?處理抗原的能力,但因缺乏T細胞活化所必需的輔助信號分子,如CD40?CD54?CD86?MHC-Ⅰ?MHC-Ⅱ等而不能激活T細胞?成熟的DC遷移至外周淋巴器官,失去捕獲?處理抗原的能力,而獲得激活初始型T細胞的能力?

DC均來源于骨髓多能造血干細胞,分為髓系樹突狀細胞(DC1)和淋巴系樹突狀細胞(DC2)?DC1誘導Th1和CTL反應,DC2誘導Th2反應?DC2及其前體在外來抗原刺激后分泌大量I型干擾素(α?β),直接通過活化信號的轉(zhuǎn)錄子和活化子STAT4促進Th1分化,而Th1和CTL反應對清除病毒感染發(fā)揮著至關重要的作用?

DC表面表達的協(xié)同刺激信號包括TNF/TNFR超家族:CD40/CD40L,OX40/OX40L,4-IBB/4-IBBL;RANK/RANKL和免 疫球蛋白超 家 族:CD28/CTLA-4/B7,PD-1/PD-L1/PDL2,ICOS/CL50[2]?DC表面的一個新型DC特異性的C型凝集素(DC-SIGN)與初始型T細胞表面的ICAM-3高親和力結合,使DC與初始型T細胞牢固黏附,誘導T細胞活化增殖,在協(xié)同刺激信號的參與下,有效的發(fā)揮免疫應答作用?

2 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)病毒感染與肝臟DC

CHB患者DC功能受損在宿主免疫抑制和病毒持續(xù)感染中起著非常重要的作用?乙型肝炎病毒(hepatitis virus B,HBV)感染者肝臟內(nèi)DC情況目前知曉甚少,已有研究證實慢性HBV感染者肝小葉內(nèi)炎癥區(qū)的HLA-DR+DC位于狄氏間隙,并與淋巴細胞密切接觸,而慢性活動性乙型肝炎患者DC位于匯管區(qū)周邊部[3]?肝臟DC與骨髓來源的DC的最大區(qū)別是Ia抗原的低水平表達,即使提高粒系-巨噬細胞集落刺激因子 (granulocyte macrophage colony stimulating factor,GMCSF)的濃度和(或)延長體外培養(yǎng)時間,也不能使肝臟DC的Ia抗原表達增強,說明肝臟DC處于不成熟階段?HBV感染人體后定位于肝臟,并在肝臟復制,因此估計機體對病毒的免疫反應起始于肝臟?持續(xù)性HBV感染時,HBV特異性CTL應答減弱或者根本無應答,處于免疫紊亂狀態(tài),其產(chǎn)生機制可能與DC有關[4]?Zhang等[5]研究表明,兒童 HBV感染者肝臟內(nèi)DC亞型的數(shù)量在免疫激活期比免疫耐受期多,并且與血清HBV-DNA載量呈負相關,與血清ALT呈正相關?HBV感染者肝組織中乙型肝炎病毒表面抗原(HBV surface antigen,HBsAg)陽性DC較多見,肝組織中DC HBsAg陽性率與甘露糖受體(mannose receptor,MR)表達水平呈正相關,HBV感染者MR介導的HBsAg與DC的相互作用及后續(xù)的DC的受損主要發(fā)生部位在肝臟[6]?

慢 加 急 性 乙 型 肝 炎 肝 衰 竭 (acute-on-chronic hepatitis B liver failure,ACHBLF)患者肝組織內(nèi)廣泛分布漿細胞樣DC(pDCs)?骨髓來源的 DC(mDCs),并且表現(xiàn)型成熟;肝臟內(nèi)有活性的pDCs能產(chǎn)生IFN-α,體外實驗發(fā)現(xiàn)IFN-α能誘導浸潤肝臟的淋巴細胞產(chǎn)生白細胞介素(IL)-12?IL-10,阻斷IFN-α的生成將顯著減少IL類細胞因子的產(chǎn)生;同時ACHBLF患者外周血中pDCs的數(shù)量顯著減少,產(chǎn)生IFN-α的量也顯著降低,在那些治療無效死亡的患者表現(xiàn)尤為明顯?提示ACHBLF患者肝臟內(nèi)聚集大量有活性的pDCs,并對慢性HBV感染者調(diào)節(jié)免疫反應[7]?Tang等[8]研究發(fā)現(xiàn)慢性病毒性肝炎(CHB?CHC)患者肝臟淋巴結中pDCs?mDCs的數(shù)量與非病毒性肝炎患者?健康志愿者沒有差別,而HBV或丙型肝炎病毒(hepatitis virus C,HCV)相關性肝癌患者與單純性病毒性肝炎患者相比,肝臟淋巴結中成熟的mDCs的數(shù)量呈1.5倍降低,pDCs數(shù)量呈4倍增加(P0.01),提示病毒性肝炎相關性肝癌患者肝臟淋巴結中DC的組成混亂,這可能是肝癌患者細胞免疫反應不充分的原因之一?HBV轉(zhuǎn)基因小鼠(HBVTM)肝臟DC在同種異體混合淋巴細胞反應?HBsAg濃縮的T淋巴細胞增殖試驗中誘導T細胞增殖的能力顯著降低(P0.05),來自 HBV-TM 的肝臟 DC產(chǎn)生IL-12p70?TNF-α?IFN-γ?IL-6的量顯著低于來自正常C57BL/6小鼠的肝臟DC,提示HBV-TM的肝臟DC誘導先天免疫和獲得性免疫的功能受損,這可能能夠解釋慢性HBV攜帶者HBV特異性免疫反應弱或者幾乎不可測,從而得到啟發(fā),上調(diào)原位肝臟DC的功能可能是治療慢性HBV攜帶者的方法之一[9]?

3 慢性HBV感染與外周血DC

HBV感染導致一系列慢性肝臟損傷,HBV逃避免疫監(jiān)視系統(tǒng)的機制目前仍不清楚?機體免疫功能降低導致HBVDNA基因組長期存在和HBV感染者疾病進展?流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染者外周血中pDC2的數(shù)量顯著低于健康人(P0.01),ELISA 實驗檢測發(fā)現(xiàn)pDC2產(chǎn)生IFN-α?IL-12的功能也顯著減弱,血清中pDC2的數(shù)量及CD4+/CD8+的比值在HBV-DNA陽性患者組高于HBV-DNA陰性患者組(P0.01),提示慢性HBV感染者外周血中pDC2數(shù)量的降低及pDC2產(chǎn)生IFN-α功能的減弱可能是導致宿主免疫功能降低的原因之一[10]?有研究顯示,DC的功能與HBV基因型有關,HBV B和C基因型感染者外周血pDCs的數(shù)量及其產(chǎn)生IFN-α的能力與血清ALT水平呈負相關,在免疫清除階段未甲基化胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸(CpG)刺激外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)產(chǎn)生IFN-α的量在C基因型低于B基因型患者[11],提示可能與CHB患者抗病毒治療效果和肝臟炎癥進展有關?

密度梯度離心法從CHB母親患者全血中分離外周血和胎兒臍帶血 PBMC,在含重組人IL-4?TNF-α和 GM-CSF的AIM-V介質(zhì)培養(yǎng)基中培養(yǎng),培養(yǎng)的第9天,收集成熟的DC并分析表型,檢測DC產(chǎn)生IL-12的量?CHB母親的胎兒臍帶血的DC表達CD80?CD83水平較正常臍帶血?健康成人外周血?CHB成人患者外周血的DC低(P0.05),并且CHB母親的胎兒臍帶血的DC產(chǎn)生IL-12的量也降低(P0.05),提示CHB母親患者的胎兒臍帶血的DC的成熟度和功能都降低[12],這可能與母嬰傳播HBV容易形成CHB且抗病毒療效差有關?在HBV相關性肝硬化和肝癌患者中研究發(fā)現(xiàn)肝硬化和肝癌患者PBMC和DC的數(shù)量顯著降低,DC表達表面分子HLA-DR?CD1α?CD80和CD86降低,混合淋巴細胞反應中DC的刺激能力和上清液中DC分泌的IL-12的水平顯著降低;但腫瘤抗原脈沖后DC的水平提高,尤其是肝硬化患者,來自肝硬化和肝癌患者PBMC的DC表型和功能受損可能在HBV感染和肝癌患者的免疫逃逸中起一定的作用[13]?CHB患者的pDC1表達共刺激分子CD80?CD86減少,自身混合淋巴細胞反應(allostimulatory mixed lymphocyte reaction,AM-LR)受損,DC亞型的前體pDC1數(shù)量在肝硬化患者降低,而pDC2在CHB患者和肝硬化患者均降低,CHB患者PBMC分泌IFN-α的量顯著降低,提示可能與HBV感染疾病進展有關[14]?

Li等[15]研究顯示慢性乙型重癥肝炎(chronic severe hepatitis B,CSHB)患者外周血DC表達toll-like receptors(TLR)1?2?7水平顯著增加,TLR-3表達則比CHB患者更低;CSHB死亡病例TLR-3顯著減少,TLR-2顯著增加;線性回歸分析顯示,TLR-3水平與疾病嚴重指標(總膽紅素?凝血酶原時間?肌酐?白細胞計數(shù))密切相關,提示 TLR-2?TLR-3可能參與CSHB的發(fā)病,TLR-3可能影響CSHB的預后?脾切除的CHB患者表達CD80?CD1a和 HLA-DR水平顯著高于脾腎均切除者,而脾腎均切除的CHB患者IL-10水平高于僅脾切除者,提示CHB患者疾病進展的過程中DC的表型和功能隨著TCM(traditional Chinese medicine,TCM)綜合征類型的不同而有所差別[16]?

4 DC的功能狀態(tài)與血清HBV-DNA載量的關系

RT-PCR和流式細胞儀檢測CHB患者DC表達PD-L1?PD-L2水平,并檢測血循環(huán)中DC產(chǎn)生增殖同源T細胞的潛能,實時PCR檢測血清HBV-DNA滴度,同時測定HBV標志物和肝功能,結果顯示CHB患者血循環(huán)中PD-L1表達呈正調(diào)節(jié)(P0.01),HBV-DNA 載量大于106copy/mL的 CHB患者其血循環(huán)DC表達PD-L1的水平高于HBV-DNA載量小于106copy/mL的CHB患者(P0.05),血循環(huán) DC表達 PD-L1水平與血漿病毒載量呈正相關;CHB患者血循環(huán)DC的潛能顯著降低,在體外應用抗PD-L1單克隆抗體阻斷PD-L1表達能夠增加DC產(chǎn)生同源T細胞的能力,提示CHB患者DC產(chǎn)生高水平的PD-L1與T細胞耗竭和高 HBV-DNA載量有關[17]?分離CHB患者PBMC,在含10%胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中加入 GM-CSF?IL-4?TNF的作用下孵育7d,FACS檢測DC的數(shù)量和表型,發(fā)現(xiàn)CHB患者的DC數(shù)量?DC表達表面分子CD83?CD86的量顯著減少(P0.05),DC指數(shù)與血清 HBV-DNA 呈負相關(P0.05)[18]?Gao等[19]發(fā)現(xiàn)HBV-DNA水平小于或等于106copy/mL的CHB患者比HBV-DNA水平大于106copy/mL的CHB患者pDCs的數(shù)量增加(P0.05),而mDCs水平與病毒載量無明顯相關?提示CHB患者外周血DC的功能和成熟存在缺陷,DC的功能狀態(tài)與HBV-DNA載量密切相關,因此尋找恢復或者改善DC功能的方法將可能對治療CHB帶來希望?

也有學者提出CHB患者的DC的增殖速度顯著低于健康人,CHB患者DC表達表面分子低于健康人,尤其是HLADR,CD86,CD80和 CD83分子,但這種差別在 HBV-DNA>105copy/mL的高病毒載量組和 HBV-DNA103copy/mL的低病毒載量組間差異無統(tǒng)計學意義;混合淋巴細胞反應中DC的刺激能力在兩組不同病毒載量患者間也無差異[16,20]?

5 抗病毒治療對DC的影響

目前已上市用于治療CHB的抗病毒藥包括IFN類(普通IFN?聚乙二醇IFNα-2α)及核苷類似物(拉米夫定?阿德福韋酯?恩替卡韋?替比夫定),其共同點是只能抑制病毒,不能清除病毒,療效尚不令人滿意?研究已證實DC在HBV感染疾病進展中發(fā)揮至關重要的作用,對DC的進一步研究將對CHB的治療有益?

5.1 IFN對DC的影響 IFN可調(diào)節(jié)T細胞及B細胞功能,促進巨噬細胞及NK活性,促進細胞表面組織相容性白細胞抗原的表達,從而起到調(diào)控免疫應答的作用?聚乙二醇IFNα-2α治療4周時mDCs產(chǎn)生的B7-H1?CD4+T細胞及CD8+T細胞的數(shù)量顯著增加,4周以后,抗病毒應答者B7-H1的表達持續(xù)降低,而無應答者的B7-H1的表達維持在高水平?在應答者,產(chǎn)生HBV特異性IFN-γ的T細胞數(shù)量顯著增加,而在無應答者則顯著降低?無論是應答者還是無應答者,阻斷B7-H1信號轉(zhuǎn)導通路將增加產(chǎn)生HBV特異性IFN-γ的T細胞的數(shù)量[21],說明聚乙二醇IFNα-2α治療CHB時T細胞和 mDC表達B7-H1的動態(tài)變化能夠預測抗病毒治療的效應,抑制B7-H1信號轉(zhuǎn)導通路可能增強抗病毒后的T細胞免疫反應?

IFN-α治療CHB患者3個月結束時顯示外周血單核細胞的CD1αDC的百分比增加,HBV-DNA轉(zhuǎn)陰的患者CD1αDC的增加更顯著,同時CD1αDC表達HLA-DR?CD80和ICAM-1也增加?提示在體內(nèi)CD1αDC能夠被IFN-α誘導,并且免疫相關分子 HLA-DR?CD80和ICAM-1上調(diào)[22],這可能是IFN-α治療CHB患者的重要的免疫相關機制之一?

IFN-α治療CHB兒童患者52周,分別于抗病毒前?抗病毒后2?12?24?36?52周檢測 mDCs?pDCs的數(shù)量和功能,發(fā)現(xiàn)所有患者抗病毒治療之前pDCs數(shù)量明顯減少,IFN-α治療前2周內(nèi)由CpG誘導的內(nèi)源性IFN-α的產(chǎn)生量也明顯降低,抗病毒治療應答者在治療過程中pDCs的數(shù)量和功能不斷增加,并于12周達到高峰,同時伴隨著病毒清除?HBeAg血清學轉(zhuǎn)換?循環(huán)中mDCs和Th1細胞增加,而抗病毒治療無應答者DC亞型無變化,提示pDCs與CHB兒童患者IFN-α治療清除病毒有關[23],IFN-α治療CHB患者時血中pDCs數(shù)量和功能的恢復可能是抗病毒治療療效的良好預測指標?

5.2 核苷類似物對DC的影響 Zheng等[24]發(fā)現(xiàn)拉米夫定在體外作用于從CHB患者分離的DC時,DC表達CD1α?CD83?HLA-DR顯著增加,同時DC分泌IL-12的水平也顯著升高(P0.05),刺激同種異基因混合白細胞反應的能力也增強,提示從CHB患者來源的DC,其表型分子表達低下和同種混合淋巴細胞反應受損的狀況,在體外與拉米夫定共培養(yǎng)時可能得到恢復?Li等[25]觀察拉米夫定治療CHB患者時循環(huán)DC和淋巴細胞亞型的變化,發(fā)現(xiàn)持久應答組,DC表達HLA-DR在12周時出現(xiàn)短暫下降,48周時恢復(P0.05);48周時,CD80?CD40和 CD1α較基線水平升高(P0.05),而 YMDD變異組,DC表達的CD83和HLA-DR水平在拉米夫定治療12周時下降(P0.05),HLA-DR一直較基線水平低(P0.05)?持久應答組,拉米夫定治療12周時淋巴細胞亞型沒有顯著變化,但與基線水平相比,48周時CD4+T細胞升高,NK細胞下降(P0.05),而YMDD變異組,淋巴細胞亞型沒有顯著變化?拉米夫定治療CHB患者1個月后外周血中DC的T細胞增殖能力較治療前顯著增高,治療后3?12個月與治療后1個月相比沒有顯著變化,DC的活性沒有進行性增加[26]?

阿德福韋酯治療CHB患者6個月,治療結束時mDCs的數(shù)量?協(xié)同刺激作用?成熟度均顯著增加,并且mDCs產(chǎn)生TNF-α?IL-12的能力增強,而pDCs的數(shù)量和功能在治療前后沒有明顯變化[27],這可能是抗病毒治療療效不持久的原因之一?Lu等[28]調(diào)查了恩替卡韋對CHB患者DC的影響,發(fā)現(xiàn)恩替卡韋組DC表達CD1α?CD83?CD80?HLA-DR水平顯著高于對照組(P0.05),恩替卡韋組DC分泌IL-12水平顯著高于對照組,IL-6水平低于對照組,而且恩替卡韋組DC刺激淋巴細胞增殖的能力也顯著高于對照組,表明恩替卡韋治療CHB能增強DC的生物學活性?以上可看出核苷類似物治療CHB患者可能會增加DC數(shù)量和改善DC的生物學特性從而提高機體免疫,但由于目前這方面研究尚少,需更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持?

總之,現(xiàn)有研究表明CHB患者DC的數(shù)量和功能降低,對DC的進一步研究將對CHB的治療開辟廣闊的前景,特別是對免疫耐受期的患者,打破機體免疫耐受狀態(tài),提高機體免疫應答機制,可有效提高臨床治療效果?

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2011-10-09

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