王延峰，李作孝

(1.解放軍96263部隊(duì)醫(yī)院，河南 欒川 471500;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

腦出血是一種嚴(yán)重危害人類身心健康的腦血管疾病，其發(fā)病率、死亡率和致殘率均很高。腦出血后腦水腫的發(fā)生是導(dǎo)致腦出血患者病情加重的一個(gè)重要病理生理過(guò)程，對(duì)于如何減輕腦出血后腦水腫的發(fā)生發(fā)展，廣大醫(yī)學(xué)工作者進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)研究，并取得了大量研究成果。本文將對(duì)腦出血后腦水腫的治療進(jìn)展作一簡(jiǎn)要的概述。

1 腦出血后腦水腫的發(fā)生機(jī)制

腦出血后腦水腫的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，概括下來(lái)主要有以下幾點(diǎn)［1－2］:①初期:血腫壓迫周圍腦組織致局部微循環(huán)障礙，缺血缺氧，細(xì)胞能量耗竭，鈉泵功能障礙，鈉、鈣離子內(nèi)流，出現(xiàn)細(xì)胞毒性腦水腫。②隨著缺血繼續(xù)進(jìn)展，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損害，血腦屏障破壞，血管通透性增加，導(dǎo)致血管源性腦水腫。③凝血酶、血紅蛋白及其降解產(chǎn)物鐵離子及血紅素的毒性作用，引起組織細(xì)胞損傷，也是腦出血后腦水腫的重要因素。④興奮性氨基酸激活N-甲基-D天冬氨酸受體，使鈉、鉀、鈣離子通透性增加，腦組織細(xì)胞損傷，引起腦水腫。⑤此外，一氧化氮(nitric oxide，NO)、血漿內(nèi)皮素、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、補(bǔ)體及水通道蛋白(aquaporin，AQP)也都在不同環(huán)節(jié)參與了腦出血后腦水腫的形成。

2 腦出血后腦水腫的治療進(jìn)展

治療腦出血后腦水腫的傳統(tǒng)方法是應(yīng)用脫水劑及激素，這里不再贅述。目前，針對(duì)腦出血后腦水腫的新治療，是根據(jù)腦出血后腦水腫的發(fā)生機(jī)制，阻斷腦水腫發(fā)生的不同環(huán)節(jié)來(lái)達(dá)到治療目的。

2.1 應(yīng)用鐵鰲合劑－去鐵敏治療腦出血后腦水腫

腦出血后由于血腫壓迫引起血腫周圍腦組織發(fā)生繼發(fā)性缺血，從而產(chǎn)生大量的非蛋白結(jié)合鐵。此外，血腫內(nèi)血紅蛋白降解也產(chǎn)生大量非蛋白結(jié)合鐵，而非蛋白結(jié)合鐵具有很強(qiáng)的催化氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生氧自由基的能力。鐵主要通過(guò)催化生成大量自由基來(lái)參與腦出血后腦水腫形成。具體的說(shuō)，一方面鐵通過(guò)介導(dǎo)生成大量自由基直接破壞或通過(guò)NO、MMPs、炎癥因子等間接破壞血腦屏障導(dǎo)致血管源性腦水腫［3］;另一方面，鐵催化產(chǎn)生的大量自由基通過(guò)破壞細(xì)胞膜上的離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、誘發(fā)興奮性氨基酸產(chǎn)生過(guò)多、胞內(nèi)鈣超載、酸中毒等機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫［4］。去鐵敏是一種高選擇性的鐵離子絡(luò)合劑，它對(duì)三價(jià)游離鐵的絡(luò)合作用很強(qiáng)，1分子的去鐵敏能結(jié)合3分子的鐵離子，使活性鐵濃度降低或使游離的鐵得以清除。Hua Y等［5－6］研究證實(shí)，經(jīng)系統(tǒng)性給藥后，去鐵敏能迅速通過(guò)血腦屏障，并在腦組織中蓄積，他們的研究證實(shí)去鐵敏能夠減輕腦出血后腦水腫、神經(jīng)元死亡、腦萎縮及神經(jīng)功能障礙、減小中風(fēng)囊體積、減輕組織對(duì)鐵蛋白的免疫反應(yīng)，減少血紅素加氧酶－1活性。

2.2 鈣離子拮抗劑尼莫地平治療腦出血后腦水腫

尼莫地平是新一代二氫吡啶類鈣離子受體拮抗劑，對(duì)腦血管有較強(qiáng)的選擇性作用，是目前同類藥中脂溶性最強(qiáng)且能有效通過(guò)血腦屏障的鈣離子受體拮抗劑。尼莫地平具有以下作用:①改善腦出血繼發(fā)性缺血損害，尼莫地平可直接擴(kuò)張腦血管，特別是直徑 ＜100 μm的微血管和阻力較高血管(痙攣血管)，從而使腦局部血流量增加，減少結(jié)構(gòu)性腦缺血性損傷的發(fā)生。②促進(jìn)血腫吸收，尼莫地平對(duì)腦循環(huán)的改善作用可促進(jìn)已停止出血的腦內(nèi)血腫的溶解吸收，從而減輕血腫對(duì)周圍腦組織的壓迫。③防止腦血管痙攣加重缺血性損害，尼莫地平對(duì)鈣通道的阻滯和擴(kuò)血管作用可消除腦血管痙攣。④保護(hù)腦組織，尼莫地平與神經(jīng)元上鈣通道受體可逆地結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣流量，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，從而保護(hù)神經(jīng)元線粒體等細(xì)胞器的完整，達(dá)到保護(hù)腦細(xì)胞，提高對(duì)缺氧的耐受性?？偨Y(jié):尼莫地平通過(guò)兩個(gè)方面減輕腦出血后腦水腫:一是通過(guò)減少腦細(xì)胞鈣超載減輕腦細(xì)胞水腫;二是通過(guò)改善微循環(huán)減輕血管源性腦水腫［7－8］。

2.3 自由基清除劑依達(dá)拉奉治療腦出血后腦水腫

目前研究表明，急性腦出血后腦水腫的形成不僅是由于血腫的占位效應(yīng)和對(duì)周圍腦組織的直接破壞，血腫內(nèi)炎性細(xì)胞活化、化學(xué)物質(zhì)對(duì)周圍腦組織繼發(fā)性損害也非常重要，其中自由基機(jī)制是其中的重要原因。腦出血后自由基主要通過(guò)以下機(jī)制大量產(chǎn)生:①腦出血后的占位效應(yīng)可壓迫周圍的腦組織以及微血管，使局部腦血流量很快降低，隨著腦水腫的發(fā)生發(fā)展，局部腦血流量進(jìn)一步下降，即在中心組織破壞區(qū)周圍存在大范圍的低灌注區(qū)，在低灌注或再灌注(血腫吸收后)的腦組織中，可通過(guò)啟動(dòng)次黃嘌呤－黃嘌呤氧化酶等反應(yīng)系統(tǒng)產(chǎn)生大量超氧陰離子等氧自由基(oxygen free radicals，OFR);②腦出血后損傷區(qū)發(fā)生明顯炎癥反應(yīng)，浸潤(rùn)于病灶部位的多形核白細(xì)胞的激活所產(chǎn)生強(qiáng)大的吞噬作用，呼吸暴發(fā)也產(chǎn)生大量的超氧陰離子等氧自由基;③腦出血所釋放出的鐵、銅等金屬離子及其復(fù)合物和NO，加劇了OFR反應(yīng)。自由基大量產(chǎn)生后攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過(guò)氧化，使膜通透性增加，膜功能喪失，線粒體功能障礙，溶酶體破裂，細(xì)胞溶解和組織水腫，大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，通透性增加，促使腦水腫形成。通過(guò)研究腦出血血腫周圍組織血腦屏障、糖代謝、OFR與腦水腫形成的動(dòng)態(tài)關(guān)系也發(fā)現(xiàn)，在血腫形成72 h，主要是腦組織代謝紊亂和氧自由基損害導(dǎo)致腦水腫。依達(dá)拉奉化學(xué)結(jié)構(gòu)為 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(MCI-186)，是新型自由基清除劑。研究證實(shí):依達(dá)拉奉是一種強(qiáng)效的自由基清除劑及抗氧化劑，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶活性，刺激前列環(huán)素生成，減少炎性介質(zhì)白三烯產(chǎn)生，降低羥自由基濃度;可抑制脂質(zhì)氧化反應(yīng)，減輕腦出血后腦水腫［9－11］。

2.4 阿托伐他汀治療腦出血后腦水腫

目前研究認(rèn)為，腦出血后血管源性腦水腫形成的一個(gè)重要原因?yàn)榛|(zhì)金屬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)引起的毛細(xì)血管通透性增加，血腦屏障破壞。阿托伐他汀能夠降低內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)中的MMPs，升高M(jìn)MPs抑制劑水平，對(duì)血管產(chǎn)生保護(hù)作用［12］。邢紅霞等［13］研究表明，阿托伐他汀能夠降低腦出血后患者的血MMP-2及MMP-9水平，能夠減輕腦出血后腦水腫。

2.5 促紅細(xì)胞生成素治療腦出血后腦水腫

近年來(lái)，人們對(duì)于促紅細(xì)胞生成素的研究越來(lái)越深入。研究［14－18］表明:促紅細(xì)胞生成素能夠降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性，減輕血腦屏障破壞，減輕腦出血后3 d的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng);促紅細(xì)胞生成素能夠減少腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、Fas、Fas-L 的 mRNA 水平，能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的激活，促紅細(xì)胞生成素能夠上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物(signaltransducers and activators oftranscription-3，STAT3)以及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)水平，促紅細(xì)胞生成素通過(guò)減輕血腫周圍組織炎癥以及細(xì)胞凋亡來(lái)達(dá)到治療腦出血后腦水腫的目的。另外研究［17］還表明促紅細(xì)胞生成素能夠通過(guò)抑制水通道蛋白AQP-4的活性來(lái)減輕腦水腫，以及抑制髓過(guò)氧化物酶減少自由基生成來(lái)達(dá)到治療腦水腫的目的。雖然以上研究結(jié)果均出自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但促紅細(xì)胞生成素確實(shí)為我們提供了一個(gè)治療腦出血后的腦水腫的方向。

2.6 凝血酶抑制劑水蛭素治療腦出血后腦水腫

既往研究已證實(shí)，腦出血后血腫內(nèi)凝血酶對(duì)血腫周圍腦組織的毒性作用是腦出血后血腫形成的重要環(huán)節(jié)。近年來(lái)，廣大學(xué)者［18－19］對(duì)凝血酶抑制劑水蛭素進(jìn)行了大量研究，認(rèn)為水蛭素能夠抑制腦出血后腦水腫的形成，其機(jī)理為:①水蛭素能夠抑制凝血酶誘導(dǎo)的AQP4及AQP9表達(dá)，從而抑制腦出血后腦水腫;②水蛭素能夠抑制基質(zhì)蛋白酶-9的表達(dá)，減輕血腦屏障的破壞，降低血管通透性，從而抑制腦出血后腦水腫的發(fā)生;③水蛭素能夠抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞引起的腦組織損害，減輕腦出血后腦水腫。

2.7 血紅素氧合酶-1抑制劑治療腦出血后腦水腫

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)后腦水腫的形成是引起ICH病情變化的重要因素，ICH后腦水腫的形成涉及多方面原因，包括局部缺血因素、血腫成分的毒性作用、補(bǔ)體激活及氧自由基的形成等。紅細(xì)胞作為血腫中的主要成分，在ICH后腦損傷和腦水腫的形成過(guò)程中起著重要的作用。ICH后血腫中的紅細(xì)胞溶解破裂釋放血紅蛋白，并降解為血紅素，繼而在血紅素氧合酶(heme oxygenase 1，HO-1)的作用下分解為鐵、膽綠素及CO，從而對(duì)血腫周圍腦組織產(chǎn)生毒性作用，引起繼發(fā)性腦水腫。因此，抑制血紅素的降解是減輕腦出血后腦水腫的一個(gè)關(guān)鍵因素。研究［20－21］表明，HO-1抑制劑鋅原卟啉可以抑制腦出血后腦水腫，尤其在合用鐵鰲合劑的情況下效果更佳。

2.8 興奮性氨基酸拮抗劑治療腦出血后腦水腫

興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)分為內(nèi)源性和外源性兩種。內(nèi)源性EAAs主要是谷氨酸和天冬氨酸，外源性EAAs主要是谷氨酸鈉，經(jīng)機(jī)體代謝成為谷氨酸參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些重要的生理，生化以及病理過(guò)程。目前，一般認(rèn)為EAAs主要通過(guò)N-甲基-D-天冬氨酸受體發(fā)揮興奮性神經(jīng)毒作用，但具體機(jī)制尚不清楚。N-甲基-D-天冬氨酸受體屬于離子通道受體，激活后可引起神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)離子通透性的增加，除引起Na+、K+通透性增加導(dǎo)致鈉、水潴留外，還使Ca2+通透性增加，Ca2+大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致Ca2+超載而引起遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞損害。通過(guò)抑制興奮性氨基酸與NMDA受體結(jié)合可減輕興奮性氨基酸的毒性作用。目前常用的興奮性氨基酸拮抗劑為 NMDA受體拮抗劑，主要有MK801、NPS1506等，此類藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中效果明顯，但因有明顯的負(fù)作用，限制其在臨床的使用，但應(yīng)用興奮性氨基酸拮抗劑治療腦出血后腦水腫不失為一個(gè)有效的治療方向［22－24］。

2.9 補(bǔ)體抑制劑治療腦出血后腦水腫

腦出血后多種因素均可激活補(bǔ)體，補(bǔ)體激活產(chǎn)生大量C3a和C5a，促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)組胺，導(dǎo)致血管通透性增加，改變血腦屏障的通透性。C3a和C5a還是有效的趨化因子，能吸引白細(xì)胞聚焦和釋放溶酶體酶，使組織蛋白水解，產(chǎn)生自由基和不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能，破壞BBB，使IgG和其他血漿大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織，引起腦組織的免疫反應(yīng)。另外還能引起巨噬細(xì)胞釋放IL-1、TNF-α、前列腺素和白三烯，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)。補(bǔ)體激活還可引起紅細(xì)胞溶解，釋放血紅蛋白，血紅蛋白降解產(chǎn)生的鐵、血紅素等物質(zhì)加重血腫周圍組織炎性反應(yīng)，引起腦水腫。因此，抑制補(bǔ)體激活可減輕腦出血后腦水腫。目前研究較多的補(bǔ)體抑制劑主要有:補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子、補(bǔ)體受體、補(bǔ)體成分的單克隆抗體、眼鏡蛇毒因子以及 N-乙酰肝素等［25－26］。

2.10 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑治療腦出血后腦水腫

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是一類Zn2+依賴性中性蛋白酶，正常時(shí)以酶原形式存在，在體內(nèi)與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)相互拮抗，在胞外激活，它選擇性作用于多種細(xì)胞外基質(zhì)成分。MMP有11種，根據(jù)其作用的底物不同分為三類，即間質(zhì)膠原酶(MMP-1與MMP-8)、基質(zhì)溶解蛋白(MMP-5與MMP-10等)、明膠酶(MMP-2與MMP-9)。目前研究表明MMP-2、MMP-9與腦出血后血管源性腦水腫的關(guān)系密切，臨床上腦出血后病情惡化通常發(fā)生在出血后1～2 d，金屬蛋白酶水解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致基底膜和血腦屏障完整性破壞，可能是病情惡化的重要因素，研究［27－28］表明，腦出血后 24 h，MMP-9 含量增高，腦組織含水量亦增高，給予MMP-9抑制劑BB-1101后可顯著減輕腦水腫。

2.11 溫和的腦部降溫治療腦出血后腦水腫

Kawanishi等［29］研究發(fā)現(xiàn)，溫和的腦部降溫(35℃)能夠有效減輕腦出血后腦水腫，即使在腦出血后24 h以后也有明顯效果，并通過(guò)研究認(rèn)為其機(jī)制為:減輕血腦屏障破壞，減輕炎癥反應(yīng)以及氧化損傷。

除了以上所述治療腦出血后腦水腫的方法外，廣大學(xué)者還對(duì)其他治療腦出血后腦水腫的方法進(jìn)行了較為深入的研究，如早期微創(chuàng)血腫清除術(shù)、地塞米松聯(lián)合褪黑素治療腦出血后腦水腫［30］、應(yīng)用組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑-烏洛托品減輕腦出血誘導(dǎo)的腦腫脹及神經(jīng)功能障礙［31］，以及應(yīng)用β-七葉皂苷鈉、GABA受體激動(dòng)劑、還原型谷胱甘肽、活血化瘀中藥治療腦出血后腦水腫也都取得了可喜效果。雖然有些治療還僅局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚未應(yīng)用于臨床，但這些研究對(duì)于指明今后治療腦出血后腦水腫的醫(yī)治方向起到了關(guān)健作用。

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