史辛藝，梁 碩，王志斌，關(guān)方霞，2

(1.鄭州大學(xué)生物工程系 河南鄭州 450001;2.河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 河南鄭州 450003)

TGF-β(transformation growth factor-β)是一類在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的轉(zhuǎn)化生長因子，在哺乳動物中，TGF-β家族有超過30個細(xì)胞因子，包括TGF-β、活化素(Activin)、骨形成蛋白(bone morphogenic proteins，BMPs)等。它們廣泛參與各種細(xì)胞作用，比如調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移和細(xì)胞間粘連。另外，它們在胚胎發(fā)育、維持組織平衡、免疫監(jiān)督以及干細(xì)胞自我更新和分化中也起著重要的作用［1－3］。Smad蛋白是最早被證實的TGF-β受體激酶的底物，參與TGF-β超家族信號在細(xì)胞內(nèi)的傳導(dǎo)［4］。大量實驗研究證實，TGF-β/Smads信號通路是TGF-β發(fā)揮生物學(xué)作用的主要通路，其分子組成與分子調(diào)節(jié)復(fù)雜，與其他信號通路存在廣泛的交互影響，對不同細(xì)胞、組織的不同病程的作用均有明顯的差異。對TGF-β/Smads信號通路的深入研究不僅會使許多疾病的發(fā)病機制得到進(jìn)一步的闡明，也給許多疾病的防治研究提供了新的有效途徑。本文綜述TGF-β/Smads信號通路及其在疾病發(fā)生中的作用的研究進(jìn)展。

1 TGF-β/Smads信號通路

1.1 TGF-β的生物學(xué)作用 TGF-β可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生物學(xué)活性，包括細(xì)胞增殖、分化、粘附、凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)合成與沉積、免疫調(diào)節(jié)以及早期胚胎發(fā)育等多種生物學(xué)效應(yīng)。其中TGF-β最主要的生物學(xué)活性是在多種不同的細(xì)胞類型中有效地抑制細(xì)胞的生長，TGF-β抑制細(xì)胞增殖的重要機制是對細(xì)胞周期的阻滯作用［5］。TGF-β受體廣泛表達(dá)于機體組織細(xì)胞中，因此，TGF-β對許多細(xì)胞的生長分化都能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。生長調(diào)控方面，在不同環(huán)境或發(fā)育階段的細(xì)胞中，TGF-β表現(xiàn)出生長抑制或促進(jìn)這兩個完全相反的效應(yīng)。研究表明，TGF-β對成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞或其他間葉組織等間質(zhì)起源的細(xì)胞表現(xiàn)為生長刺激作用，而對上皮或神經(jīng)外胚層來源的細(xì)胞則表現(xiàn)為生長抑制作用［6，7］。TGF-β對細(xì)胞的作用表現(xiàn)為刺激還是抑制，主要取決于細(xì)胞的類型、來源、分化狀態(tài)和生長條件。

1.2 Smads蛋白的分類及功能 目前發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的Smads蛋白至少有8種，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同分為3類亞家族［4］:即受調(diào)節(jié)的 Smads(receptot-actived Smads，R-Smads)、通用 Smads(common-mediator Smad，Co-Smads)及抑制作用的 Smads(inhibitory Smads，I-Smads)。3類Smads在TGF-β超家族信號通路中分別發(fā)揮不同的作用，每一類亞家族成員在進(jìn)化上具有很強的序列保守性。R-Smads，又稱受體激活型Smads，包括Smad1～3、Smad5和Smad8，是Ⅰ型受體激酶的直接作用底物。Co-Smads，也稱共同介質(zhì)型Smads，參與所有TGF-β超家族成員的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在哺乳動物中為Smad4。I-Smads，亦稱抑制型Smads，包括Smad6和 Smad7，是 TGF-β信號的關(guān)鍵調(diào)控分子［8，9］。它們通過與激活的Ⅰ型受體結(jié)合，競爭性抑制R-Smads的磷酸化，從而阻斷信號通路。

1.3 TGF-β/Smads通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制 TGF-β/ Smads信號通路各個環(huán)節(jié)有著精密的調(diào)控機制，使細(xì)胞得以對TGF-β信號產(chǎn)生正確應(yīng)答。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑基本符合同一模式:TGF-β存在時，先與Ⅱ型受體結(jié)合，促進(jìn)受體抑制蛋白FKBP12從Ⅰ型受體上解離下來，Ⅰ型受體可以與TGF-β配體和Ⅱ型受體結(jié)合形成配體-受體復(fù)合物。Ⅱ型受體磷酸化Ⅰ型受體，進(jìn)而招募R-Smads與受體復(fù)合物結(jié)合。R-Smads被Ⅰ型受體磷酸化后從受體復(fù)合物上解離，磷酸化的R-Smads與Smad4結(jié)合，共同轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核內(nèi)。R-Smads與 Smad4在細(xì)胞內(nèi)直接或在DNA共結(jié)合因子輔助下結(jié)合DNA，進(jìn)而招募轉(zhuǎn)錄激活因子或轉(zhuǎn)錄抑制因子調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄［10］。由此可見，TGF-β/Smads信號通路中各型Smads蛋白之間的作用精密協(xié)調(diào)，共同完成生理及病理狀態(tài)下TGF-β的生物學(xué)效應(yīng)。

2 TGF-β/Smads信號通路在疾病發(fā)生中的作用

2.1 TGF-β/Smads信號通路在腫瘤發(fā)生中的作用在腫瘤發(fā)生中，TGF-β具有抑制早期腫瘤的發(fā)生和促進(jìn)晚期腫瘤遷移擴散的兩種截然不同的功能［11］。在對腫瘤的抑制作用方面，TGF-β信號通過TGF-受體和Smad蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)，使細(xì)胞處于G1期以使其保持在非增殖狀態(tài)［12，13］。此外，TGF-β信號的一些下游靶點是重要的細(xì)胞周期關(guān)鍵基因，它們的激活會導(dǎo)致生長抑制［13］，而且，在正常上皮細(xì)胞中，TGF-β能調(diào)節(jié)幾種促進(jìn)細(xì)胞周期停滯的基因表達(dá)。在對腫瘤的促進(jìn)作用方面，TGF-β主要通過免疫抑制/逃逸、增加血管生成、增加腫瘤細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用來促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［14］。在腫瘤進(jìn)展期，腫瘤細(xì)胞趨向于失去對TGF-β腫瘤抑制作用的反應(yīng)能力。盡管TGF-β從抑制生長到刺激生長的機制還未闡明，但已證實TGF-β能增加幾個促有絲分裂生長因子的生成。

2.2 TGF-β/Smads信號通路在心血管疾病發(fā)生中的作用 近年研究表明，TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與心血管疾病密切相關(guān)［15－17］，在高血壓病、動脈粥樣硬化(AS)、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭及心房纖顫等疾病的發(fā)病中具有重要作用，但其確切的分子機制尚不明了。TGF-β/Smads在血管形成過程中具有雙向作用，通過調(diào)節(jié)下游不同基因來影響血管的正常生成。體外實驗表明，TGF-β對血管形成的影響與細(xì)胞所處的環(huán)境密切相關(guān)，TGF-β的濃度、細(xì)胞分化的階段等多種因素都可能影響其最終結(jié)果［18］，總之，TGF-β/Smads對血管生成的影響受到嚴(yán)密調(diào)控，而且機制極其復(fù)雜。

2.3 TGF-β/Smads信號通路在慢性腎臟疾病發(fā)生中的作用 大量實驗已證實，TGF-β可以通過增加腎細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)蛋白合成，減少ECM降解，增強細(xì)胞表面ECM受體-整合素表達(dá)，提高細(xì)胞基質(zhì)間的黏附力以及自我誘生這四個方面的作用，刺激ECM的合成與沉積［19］。實驗研究表明，上調(diào)Smad7可以抑制TGF-β/Smads通路，從而起到防止腎小球硬化的作用［20］，且TGF-β/Smads信號通路的活化，與糖尿病腎病腎纖維化的過程有很密切的關(guān)系［21］。

2.4 TGF-β/Smads信號通路在創(chuàng)傷愈合中的作用創(chuàng)傷后TGF-β參與了皮膚愈合的炎癥期、肉芽組織形成期和瘢痕形成期全過程。首先由血小板脫顆粒釋放至傷處，此后單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞由于TGF-β的趨化作用到達(dá)傷處后，以自分泌的方式維持局部高濃度。TGF-β對單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞具有很強的趨化作用，引起炎癥細(xì)胞的局部募集，分泌細(xì)胞生長因子促進(jìn)創(chuàng)面愈合;刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)創(chuàng)口收縮，以上均是TGF-β在傷口愈合中的有利作用，但是TGF-β對角質(zhì)形成細(xì)胞有分化抑制作用，不利于創(chuàng)面的愈合，而傷口重上皮化是創(chuàng)傷愈合最重要的一方面［22］。

3 展望

綜上所述，TGF-β是生物體內(nèi)極為重要的細(xì)胞生長因子，在不同階段、不同類型的細(xì)胞中特異調(diào)節(jié)多種基因轉(zhuǎn)錄。TGF-β/Smads信號通路的各個環(huán)節(jié)在生物體內(nèi)受到嚴(yán)密、精確的調(diào)控，它參與調(diào)控生物體免疫、血管生成、創(chuàng)傷愈合等生理過程，并與組織纖維化和癌癥等疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)聯(lián)。對TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深入研究，有助于理解不同細(xì)胞的特定生理功能，并為 TGF-β相關(guān)的疾病提供可能的治療方向。

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