孟 輝 萬琳琳 劉宏大

（1. 沈陽斯佳生物制藥有限公司，沈陽 110171；2. 遼寧諾康生物制藥有限公司，沈陽 110016）

1 制藥行業(yè)對清洗的要求

注射劑為無菌制劑產(chǎn)品，配制系統(tǒng)的清洗效果直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，如果清洗不徹底，殘留的活性成分、微生物及熱原超過允許的最低限度就會污染下一品種，產(chǎn)生交叉污染，因此，必須按清洗規(guī)程對藥液配制系統(tǒng)進行清洗，并對其清洗效果進行驗證，考察清洗規(guī)程是否切實可行。通過清洗驗證，以證明藥液配制系統(tǒng)通過清洗操作程序進行清洗后殘留的污染物量符合規(guī)定的限度標準要求，能有效地防止藥品的交叉污染，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

2 配液-過濾系統(tǒng)概述

注射劑車間配液-過濾系統(tǒng)一般包括配液罐（1或多個）和過濾用管路，通?？山佑|藥部分均為不銹鋼材質(zhì)，表面光滑易清洗。清洗過程如有多個配液罐則要分別進行清洗。

3 在線清洗簡介

在線清洗（CIP-clean in place）是針對配液-過濾系統(tǒng)的清洗而設計的自動清洗過程，清洗過程要保證清洗液的濃度、溫度、清洗液流速，如：清洗儲罐要保證清洗過程淋洗壓力，清洗后有自動吹干功能。因為管路在使用過程為全封閉狀態(tài)，清洗過程為不可見，所以，系統(tǒng)的合理設計，充分的驗證才能保證在以后的使用過程中不會對藥品造成污染。

3.1 在線清洗的目的

每次生產(chǎn)結(jié)束后對配液－過濾系統(tǒng)進行清洗，通過在線清洗過程使配液-過濾系統(tǒng)所有藥液接觸部分，達到預期的清洗效果，以不對下批藥品生產(chǎn)造成交叉污染。

3.2 清洗的標準

一般清洗指標有目檢物、活性成份達到預先確定的標準、微生物指標現(xiàn)在還有TOC或電導率的指標[1]。

3.3 在線清洗的流程

在線清洗常規(guī)流程：清洗液（根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)選擇堿液或酸液）→制藥用水循環(huán)清洗→注射用水最后淋洗。清洗過程可根據(jù)產(chǎn)品不同性質(zhì)及清洗難易程度選擇不同濃度、溫度的清洗液及設定不同的清洗時間。

3.4 在線清洗的優(yōu)勢與劣勢

（1）優(yōu)勢：減少清潔時間，減少操作人員，清洗過程的重現(xiàn)性好，離線清洗的不可控因數(shù)較多，例如：人員、清洗時間、清洗液流速等，而在線清洗的參數(shù)較好控制[1]。

（2）缺點：大量清洗劑，設施較昂貴，要有針對CIP的設計，對難清洗部位沒有特殊方法。

4 系統(tǒng)設計主要側(cè)重點

配液-過濾系統(tǒng)一般包括：配液罐、過濾器、過濾管路及儀表、閥門等部件。在設計時要充分考慮影響清洗的因素，在線清洗對系統(tǒng)的設計要求較高，管路的坡度、配液罐的清洗方式選擇，在線參數(shù)監(jiān)控及清洗配件的選擇都是重點要考濾的項目，以下幾點應重點考慮。

（1）分配系統(tǒng)設計，管路設計過程一定要盡可能短，要有合適的坡度，一般要求管路要有合適的坡度以保證排水功能。文獻中建議坡度一般在0.5%-1%。閥門要選擇衛(wèi)生型隔膜閥，管路設計過程要盡可能采用焊接方式，減少快接方式。清洗泵的選擇要保證清洗過程管路中的流速，按ASME中建議流速不低于1.52 m/s[2]。

（2）配液罐清洗方式選擇，配液罐一般選擇淋洗球清洗，攪拌槳設計要不產(chǎn)生死角，配液罐內(nèi)應盡可能少配件，以減少不易清洗的死角。配液罐根據(jù)罐的大小選擇合適的清洗球，清洗球一般建議在清洗過程有壓力或相關參數(shù)的監(jiān)控以保證每次清洗效果的重現(xiàn)性。

（3）配液罐接口：配液罐藥液及儀表等接口設計按中國GMP建議要達到3D標準。

（4）監(jiān)控儀表的選擇：在線清洗過程監(jiān)控儀表要選擇隔膜式衛(wèi)生型儀表。監(jiān)控儀表安裝在合適位置。

（5）清洗設備、管路內(nèi)表面應光滑，無死角，通常要求Ra≤0.4 μm。

（6）合理的措施保護已清潔的設備不受二次污染。

（7）監(jiān)控參數(shù)：在線清洗過程通常對清洗液流速、壓力、清洗劑溫度、清洗時間、最終清洗水電導等參數(shù)進行監(jiān)控并有合適的記錄。

5 驗證[3]

（1）URS（用戶需求說明）：是針對清洗效果的一個總體要求，應詳細說明要求的各項參數(shù)，最終清洗效果。

（2）DQ（設計確認）設計確認中應包括對供應商提供的設計說明、設計圖紙逐項進行確認，是否符合生產(chǎn)工藝需求。

（3）IQ（安裝確認）應對具體設計，安裝進行確認包括已使用部件材質(zhì)的確認、圖紙確認、管路坡度，焊接記錄，內(nèi)窺檢查、公用工程確認等，保證系統(tǒng)按設計說明安裝，儀器、儀表均經(jīng)過校檢。

（4）OQ（運行確認）應包括系統(tǒng)所有運行功能的確認，按操作說明逐項功能進行確認，例如：報警測試、儀器儀表的校準、運行錯誤的記錄方試，還應包括配液罐清洗覆蓋測試（通常使用核黃素）。

（5）PQ（性能確認）一般是隨著產(chǎn)品做的，也可以理解為產(chǎn)品的清潔驗證，首先要通過一系列的預試驗，摸索出合適的清洗方法，確定清洗參數(shù)，清洗程序，待生產(chǎn)結(jié)束后用設定的清洗程序進行清洗、取樣，取樣方法，通常包括：淋洗水取樣，擦拭取樣。淋洗水取樣適用于易輕洗的地方，較光滑平整，無清洗死角地方，如分配管路擦拭方法不適用只能通過最終沖洗水取樣，擦拭取樣適用于較難清洗的部位，可以根據(jù)配液罐或管路的物理結(jié)構(gòu)分析較難清洗的部位，例如配液罐攪拌槳下部，配液罐上接口等部位。并且記錄取樣位置，取樣量要有記錄，并有分析說明。PQ必需經(jīng)過連續(xù)三次成功驗證方算通過。

6 在線清洗在實際生產(chǎn)中的應用

（1）產(chǎn)品名稱：注射用頭孢曲松鈉。

（2）配液-過濾系統(tǒng)設備：300 L不銹鋼配液罐一個，不銹鋼管路約10 m。

（3）清洗時間：生產(chǎn)后放置24 h。

（4）清洗流程：由于殘留的活性成分為頭孢曲松鈉，水溶性較好，在清洗過程沒用另加的清洗劑，采用純化水沖洗5 min（沖洗過程水直接排放）→注射用水（70℃）循環(huán)清洗10 min→排放→再用注射用水沖洗5 min，對清洗后的設備進行沖洗水及擦拭取樣。

（5）檢測結(jié)果：

目視檢查無可見殘留物；

沖洗水中頭孢曲松鈉含量符合行業(yè)標準低于10 ppm；

沖洗水TOC及電導率符合注射用水標準；

擦拭樣品含量均符合頭孢曲松鈉按單位面積計算的活性殘留標準。

7 結(jié)論

小容量注射劑車間配液過濾系統(tǒng)適合用在線清洗的方式對其進行處理，是較合理的清洗方式，但需系統(tǒng)合理的設計，合理的設計才能保證在以后的清洗質(zhì)量，需要較多的驗證支持，在線清洗（CIP）是無菌制劑產(chǎn)品器具清洗的發(fā)展趨勢。

[1] PDA PDA Technical Report 29, (TR 29) Points to Consider for Cleaning Validation.

[2] ASME BPE 2009. The American Society of Mechanical Engineers.

[3] 中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S]（2010年修訂）.北京：國家食品藥品監(jiān)督管理局.2011，3，1.