李海燕，董琳，王志遠，張同強

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬育英兒童醫(yī)院 呼吸科，浙江 溫州 325027）

自1961年英國學(xué)者Jevons報道第一株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）以來，MRSA感染病例呈上升趨勢并引起流行暴發(fā)，已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)的一大難題[1]。近年來許多研究表明MRSA所致感染的流行病學(xué)發(fā)生了顯著的變化，不僅局限于院內(nèi)而且呈現(xiàn)向社區(qū)蔓延的趨勢[2]。社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（community-acquired methicillin-resistant staphylococcus aureus，CA-MRSA）可引起多種形式的感染，其中以皮膚軟組織感染最多見[3]。目前我國兒童CA-MRSA的發(fā)病情況、臨床特征及耐藥情況報道較少，本研究回顧性分析我院2004年1月至2010年12月間130例CA-MRSA感染患兒的臨床及耐藥資料，以提高對該病原菌感染的認識，指導(dǎo)抗菌藥物的合理應(yīng)用。

1 對象和方法

1.1 研究對象 130例患兒MRSA檢測陽性，符合美國CDC關(guān)于CA-MRSA感染的診斷標準[4]：①患者在門診或入院48 h內(nèi)分離的MRSA菌株；②該患者1年內(nèi)無住院或長期護理院等醫(yī)療機構(gòu)接觸史；③無外科手術(shù)及透析史；④無長期留置導(dǎo)管或人工醫(yī)療裝置；⑤無MRSA菌株分離史。

1.2 方法 回顧性分析臨床特征及耐藥資料，包括發(fā)病年齡、性別、出生史、既往疾病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、感染部位、標本來源、藥敏試驗、臨床診斷、治療及預(yù)后等。

1.3 細菌檢測及藥敏試驗

1.3.1 分離培養(yǎng)：將膿液（膿腫切開引流液、感染部位膿性分泌物）、胸水、血液、痰液、尿液等標本接種于5%綿羊血瓊脂平板，置于35 ℃、7% CO2的孵箱中培養(yǎng)18～24 h。

1.3.2 菌種鑒定及藥敏試驗：應(yīng)用VITEK-2金黃色葡萄球菌鑒定卡和VITEK-2金黃色葡萄球菌藥敏卡（法國生物梅里埃公司）進行抗菌藥物的藥敏試驗，采用K-B紙片擴散法，根據(jù)美國CLSI標準判斷，其中MRSA的判定標準為：對苯唑西林的MIC值＞2 μg·mL-1。金黃色葡萄球菌質(zhì)控菌株ATCC25923購自衛(wèi)生部臨床檢驗中心。菌株鑒定采用ATB Expression 鑒定系統(tǒng)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病年齡及性別 男77例，女53例，男女比例約為1.5:1；年齡2 d～14歲，中位年齡4.5歲，其中新生兒18例（占13.8%），～1歲54例（占41.6%），～5歲37例（占33.8%），～14歲21例（占10.8%）。

2.2 檢出年度變遷 2004-2010年CA-MRSA檢出率（CA-MRSA感染例數(shù)/MRSA檢出例數(shù)）分別為56.5%（13/23）、50.0%（14/28）、23.5%（8/34）、36.1%（13/36）、30.0%（27/90）、31.3%（26/83）、35.8%（29/81），提示2008至2010年MRSA感染患兒中，CAMRSA的檢出率有升高趨勢。

2.3 科室分布 兒童CA-MRSA感染在兒童外科最多見，各科室CA-MRSA感染情況見表1。

表1 CA-MRSA檢出科室分布及構(gòu)成比（%）

2.4 臨床疾病及感染部位 130例CA-MRSA感染的患兒中，以皮膚軟組織感染（skin and soft tis-sue infections，SSTIs）最多見，共104例（占80%），其中膿腫93例，占SSTIs的89.4%；單純皮膚感染9例，其中2例為葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征（staphylococcal scalded skin syndrome，SSSS），其余的為膿皰瘡及濕疹伴感染；2例臍炎，其中1例并發(fā)敗血癥。敗血癥13例（占10%），其中3例合并化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎；化膿性骨髓炎5例（占3.8%）；肺炎3例（占2.3%），其中2例伴有膿氣胸、肺大皰；化膿性腮腺炎3例（占2.3%），1例伴有面部軟組織的感染；腎周包膜膿腫1例，伴有尿路感染；咽后壁膿腫1例。

2.5 臨床表現(xiàn) 130例CA-MRSA感染患兒中，有發(fā)熱的94例（占72.3%），體溫＞39 ℃的共69例，熱程1～20 d，多為稽留熱，部分為弛張熱，其中熱程超過10 d的多為敗血癥及敗血癥合并化膿性關(guān)節(jié)炎或骨髓炎的患兒。敗血癥患兒以發(fā)熱為主要癥狀，但其中1例新生兒敗血癥表現(xiàn)為體溫不升，波動在35.5～35.9 ℃之間。膿腫患兒表現(xiàn)為在頸部、胸部等部位出現(xiàn)疼痛性腫塊，大小10～85 mm不等。3例肺炎患兒臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、咳嗽及呼吸困難。

2.6 基礎(chǔ)疾病 本組130例患兒中僅3例存在基礎(chǔ)疾病，分別是房間隔缺損、營養(yǎng)不良及急性早幼粒細胞白血病，臨床表現(xiàn)為敗血癥；其余患兒既往均體健。

2.7 輔助檢查 所有患兒均進行血常規(guī)檢查，63例（占48.5%）外周血白細胞＞15×109/L，最高達44.5×109/L。78例患兒行C反應(yīng)蛋白檢查，其中＞8 mg/L有65例（占83.3%），＞50 mg/L 28例（占35.9%）。軟組織感染患者均行B超檢查，超聲下見液性暗區(qū)。肺部影像學(xué)檢查3例為肺炎，可見大片狀密度增高影，2例見膿氣胸及肺大皰形成。

2.8 治療及轉(zhuǎn)歸 所有皮膚軟組織膿腫患兒均進行切排引流手術(shù)，術(shù)后應(yīng)用第一、二代頭孢菌素類，藥敏試驗提示CA-MRSA菌株對β內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥，但臨床在未更改抗生素的情況下均治愈或好轉(zhuǎn)。濕疹伴感染、膿皰瘡患兒經(jīng)莫匹羅星軟膏外用及皮膚護理，同時應(yīng)用青霉素類抗生素后均痊愈；2例SSSS患兒均經(jīng)驗性應(yīng)用萬古霉素后治愈出院，后眼及耳分泌物培養(yǎng)回報提示MRSA感染。敗血癥、骨髓炎等疾病的患兒先經(jīng)驗用藥，藥敏試驗結(jié)果回報后予選用敏感抗生素，如萬古霉素、利奈唑胺等。嚴重感染的患兒在敏感抗生素應(yīng)用的基礎(chǔ)上予激素，白蛋白、冰凍血漿或靜脈丙種球蛋白等支持治療；伴有胸腔積液的患兒予胸穿抽液或胸腔閉式引流。住院時間＜7 d有81例（占62.3%），～2周30例（占23.1%），～4周12例（占9.2%），＞4周7例（占5.4%）。其中住院1周內(nèi)均為SSTIS，而超過28 d的主要為敗血癥、肺炎合并膿胸及骨髓炎患兒。6例敗血癥及2例肺炎患兒因病情嚴重曾入住NICU或PICU。130例患兒中治愈102例（占78.5%），好轉(zhuǎn)28例（占21.5%），無死亡病例。

2.9 細菌耐藥性分析 如表2所示，藥敏試驗結(jié)果顯示CA-MRSA菌株均呈多重耐藥，對青霉素、頭孢唑林、阿莫西林/棒酸及氨芐西林/舒巴坦均完全耐藥，對紅霉素和克林霉素的耐藥率分別為70.0%和46.2%。對利福平、慶大霉素、喹諾酮類、SMZco尚有較高的敏感性，對萬古霉素和利奈唑胺100%敏感。

表2 CA-MRSA對常用抗菌藥物的藥敏情況 n（%）

3 討論

3.1 兒童CA-MRSA感染的流行特點 自1999年美國報道4例兒童死于CA-MRSA感染[5]以來，CA-MRSA引起兒童感染的報道逐漸增多。Kaplan等[6]報道3年期間CA-MRSA感染占社區(qū)獲得性金葡菌感染的比例從71.5%升至76.4%；Ochoa等[7]報道CA-MRSA感染比例從2000年的56%升至2003年的78%。本組資料顯示我院2008至2010年CA-MRSA占MRSA感染的比例從30.0%升至35.8%，有升高趨勢，與Purcell等[8]的報道一致。發(fā)病以1歲以內(nèi)的嬰兒最多見（占55.4%），考慮與嬰兒抵抗力差，皮膚黏膜屏障不健全及容易受損相關(guān)。所致的感染疾病以皮膚軟組織感染最多見，占78.5%，比Kaplan等[6]報道的95.6%為低，考慮與本組資料均為住院患兒，而該學(xué)者報道的資料包括住院及門診患兒有關(guān)。SSTIS中軟組織膿腫占89.4%（93/104），較北京兒童醫(yī)院報道的57.1%高[9]。

CA-MRSA感染常見于年輕人，既往身體健康者。本研究發(fā)現(xiàn)130例患兒中，除3例敗血癥患兒有房間隔缺損、營養(yǎng)不良及急性早幼粒細胞白血病外，97.7%患兒無基礎(chǔ)疾病，與陸敏等[10]的報道一致。表明兒童CA-MRSA多見于既往健康者，需引起兒科醫(yī)師的高度重視。

3.2 CA-MRSA的耐藥性分析 近年研究表明，MRSA對β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥主要與獲得外源性甲氧西林耐藥決定因子（mecA）有關(guān)，mecA基因位于可移動的基因島SCCmec中，編碼一種對β內(nèi)酰胺類抗生素親和力較低的青霉素結(jié)合蛋白2a，從而使MRSA對β內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性下降。SCCmec分為5種（SCCmecI～V），造成CA-MRSA和HA-MRSA耐藥性不同的主要原因在于CA-MRSA幾乎特有的與SCCmevIV型相關(guān)，除mecA外不含其他耐藥基因，而HA-MRSA為含有其他耐藥基因的SCCmecI～III型[11]。一般認為CA-MRSA菌株不同于醫(yī)院獲得性MRSA（HA-MRSA）菌株，對SMZco、紅霉素、克林霉素、氟喹諾酮類等非β內(nèi)酰胺類抗生素較敏感。本組資料顯示，我院CA-MRSA菌株對β內(nèi)酰胺類抗生素及其酶抑制劑的復(fù)合制劑均完全耐藥，對利福平和慶大霉素的敏感率分別為91.5%、86.8%，較北京兒童醫(yī)院報道的敏感率高[9，12]，但較Ochoa等[7]報道的低；對環(huán)丙沙星及左旋氧氟沙星的敏感率高，分別為90.8%和92.3%，考慮與喹諾酮類抗菌藥物在兒童中應(yīng)用較少有關(guān)；對紅霉素和克林霉素的耐藥率分別為70.0%和46.2%，均低于北京兒童醫(yī)院及臺灣長庚醫(yī)院的耐藥率[9，12-13]，考慮與地域差異及菌株來源不同有關(guān)。目前已有紅霉素誘導(dǎo)克林霉素耐藥的報道，微生物實驗室多采用D試驗來了解紅霉素誘導(dǎo)克林霉素耐藥菌株[14]。本組CA-MRSA菌株對萬古霉素和利奈唑胺完全敏感。

3.3 兒童CA-MRSA感染的治療 2011年美國感染病學(xué)會（IDSA）的MRSA感染治療指南認為，CA-MRSA所致的單純膿腫行切開引流術(shù)可能是合適的，抗生素使用需更多的資料來明確其作用[15]。本組單純膿腫患兒均進行切排引流手術(shù)，術(shù)后應(yīng)用藥敏試驗?zāi)退幍牡谝?、二代頭孢菌素類抗生素，均治愈或好轉(zhuǎn)，提示抗生素在兒童單純皮膚軟組織膿腫治療中的價值可能有限。而對于SSSS，有研究認為在應(yīng)用敏感抗生素的基礎(chǔ)上加用小劑量激素短程治療可縮短病程，可促進機體對炎癥的修復(fù)[16]。

CA-MRSA可引起兒童嚴重感染，如化膿性肺炎、膿氣胸、化膿性腦膜腦炎、靜脈血栓、感染性休克、多臟器功能衰竭等[17-18]。本組130例患兒中敗血癥占10%，無合并心內(nèi)膜炎者，但有合并化膿性關(guān)節(jié)炎或多臟器功能衰竭而入住ICU者，住院時間最長達56 d，表明CA-MRSA敗血癥往往病情較重，但所有患兒均經(jīng)敏感抗生素和支持治療后康復(fù)出院，未出現(xiàn)死亡，提示預(yù)后良好，與美國學(xué)者的報道[8]一致。對于兒童CA-MRSA敗血癥，IDSA推薦應(yīng)用萬古霉素2～6周；在菌血癥快速清除或無血管內(nèi)相關(guān)感染灶時可考慮使用克林霉素或利奈唑胺；對于MRSA肺炎，首先推薦應(yīng)用萬古霉素，并發(fā)膿胸、膿氣胸者需胸腔穿刺及置管引流[15]。本組資料3例肺炎中2例合并膿氣胸、肺大皰，經(jīng)過萬古霉素抗感染、胸腔閉式引流術(shù)及對癥支持治療后均好轉(zhuǎn)出院。

3.4 CA-MRSA感染的預(yù)防和控制 CA-MRSA可通過接觸感染的皮膚或污染的物品在家庭及社區(qū)中水平傳播，因此加強環(huán)境衛(wèi)生和公共物品的消毒，注意個人衛(wèi)生至關(guān)重要；而提高醫(yī)護人員對MRSA感染的認識，加強MRSA的監(jiān)測，合理使用抗菌藥物，及時隔離MRSA感染或定植患者，在診治護理過程中嚴格遵守?zé)o菌操作規(guī)程、實施手衛(wèi)生等，對于減少CAMRSA的醫(yī)院傳播有重要意義。對于反復(fù)SSTIs者，IDSA推薦采取氯已定清潔皮膚和莫匹羅星鼻腔細菌去定植措施[19]。當(dāng)前，許多國家正開展包括DNA疫苗、金葡菌莢膜多糖疫苗、葡萄球菌腸毒素C突變體疫苗主動免疫以及各種金黃色葡萄球菌單克隆抗體的被動免疫研究，有針對性地預(yù)防金黃色葡萄球菌感染，其中預(yù)防早產(chǎn)兒感染的單克隆抗體BSYXA110以及針對嚴重感染的疫苗PentastaphTM有望在不久的將來為兒童金黃色葡萄球菌感染的預(yù)防和控制帶來新希望[20]。

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