張立濤 趙鶴齡

(河北省人民醫(yī)院急診科，河北 石家莊 050051)

膿毒癥是由于感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，并常導(dǎo)致組織損傷和器官功能異常，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征。雖然近些年關(guān)于膿毒癥的治療方法取得一定進(jìn)展，如重組人活化蛋白C(rh-APC)〔1〕，早期液體目標(biāo)治療等〔2〕，但膿毒癥的發(fā)病率仍在不斷提高，并且是導(dǎo)致危重患者死亡的主要原因之一。他汀類藥物即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑作為廣泛應(yīng)用的降脂藥物，用于治療高脂血癥，降低患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，其有益作用源于其限制膽固醇的生物合成，因此減少體內(nèi)循環(huán)的膽固醇量，這種作用與降低血脂有關(guān)。除此之外，他汀類藥物尚有與降低血脂無關(guān)的作用或者稱為它的多效性，這種多效性包括:抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗凝血、穩(wěn)定血管內(nèi)皮等〔3〕(圖 1)〔4〕，此效應(yīng)并不依賴于它的降血脂作用。膿毒癥患者的功能異常就表現(xiàn)在以上幾個(gè)方面，因此理論上他汀類藥物有益于膿毒癥患者的預(yù)后。現(xiàn)就他汀類藥物的抗膿毒癥作用進(jìn)行綜述。

1 他汀類藥物抗膿毒癥作用的機(jī)制

1.1 抗炎作用 膿毒癥時(shí)感染使機(jī)體產(chǎn)生大量炎癥因子，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞機(jī)能亢進(jìn)，并釋放更多的細(xì)胞因子，使炎癥反應(yīng)加劇。他汀類藥物可以改變多種細(xì)胞因子的表達(dá)，使細(xì)胞因子釋放減少，阻斷了細(xì)胞因子的釋放和巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞的激活之間的聯(lián)系。Chen等〔5〕發(fā)現(xiàn)氟伐他汀可以使脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的膿毒癥休克小鼠血漿腫瘤壞死因子α(TNF-α)釋放減少，抗炎因子白介素-10(IL-10)增加，但并不影響甘油三酯(TG)，膽固醇水平。他汀類藥物同時(shí)還可以抑制白介素-1β(IL-1β)，白介素-6(IL-6)和環(huán)氧化酶2(COX-2)的表達(dá)〔6〕。Arnaud等〔7〕對(duì)人肝細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以顯著減少IL-6所介導(dǎo)的C反應(yīng)蛋白(CRP)的產(chǎn)生，進(jìn)一步說明他汀類藥物具有抗炎作用。

圖1 他汀類藥物的作用機(jī)制，“S”代表可能的作用位點(diǎn)

1.2 抗凝作用 膿毒癥時(shí)炎癥反應(yīng)使血栓調(diào)節(jié)素含量下調(diào)，并上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面的組織因子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，有利于血栓形成。他汀類藥物可以提高內(nèi)皮細(xì)胞表面的血栓調(diào)節(jié)素，并減少組織因子的表達(dá)，因而使凝血酶產(chǎn)生減少。因此理論上他汀類藥物可以改善膿毒癥病人的高凝血狀態(tài)。Steiner等〔8〕在一項(xiàng)對(duì)20名健康男性受試者進(jìn)行的雙盲對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，先用辛伐他汀對(duì)受試者進(jìn)行4 d預(yù)處理，而后當(dāng)機(jī)體遭受LPS攻擊后，可觀察到預(yù)處理組血液中超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的增加受到顯著抑制，而兩者均被認(rèn)為是組織因子(TF)的誘導(dǎo)物。

1.3 一氧化氮合酶(NOS) 膿毒癥時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)增加，造成體內(nèi)一氧化氮(NO)合成過量，并與過氧陰離子發(fā)生不可逆反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽。過氧亞硝酸鹽是NO在體內(nèi)反應(yīng)生成的一種重要細(xì)胞毒性產(chǎn)物，它可使蛋白發(fā)生硝化或氧化，產(chǎn)生強(qiáng)烈細(xì)胞毒性效應(yīng)。大量NO還可以使血管擴(kuò)張、組織水腫、心臟功能抑制。他汀類藥物可以抑制iNOS的表達(dá)，Wagner等〔9〕對(duì)細(xì)胞因子刺激后的大鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以減弱內(nèi)皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)的核轉(zhuǎn)運(yùn)，使iNOS的表達(dá)減少。Huang等〔10〕在對(duì)LPS和干擾素-γ(IFN-γ)刺激后的小鼠巨噬細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀可以抑制巨噬細(xì)胞iNOS的表達(dá)。他汀類藥物同時(shí)可以增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)〔11〕，降低血管通透性以及白細(xì)胞的黏附，改善血管舒張功能，從而起到抗炎及改善微循環(huán)的作用。同時(shí)有研究表明他汀類藥物的抗炎作用在eNOS基因敲除小鼠體內(nèi)卻沒有發(fā)揮出來〔12〕，因此推斷膿毒癥時(shí)他汀類藥物通過增加eNOS表達(dá)水平同時(shí)抑制iNOS活性，糾正eNOS與iNOS比例失衡狀態(tài)，起到保護(hù)內(nèi)皮功能的作用。

1.4 抗氧化作用 膿毒癥病人體內(nèi)活性氧水平升高。氧化應(yīng)激可以損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并持續(xù)激活免疫應(yīng)答〔13〕，與膿毒癥和多器官功能障礙患者的發(fā)病率和死亡率有重要關(guān)系。Wassmann等〔14〕通過對(duì)體外培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以抑制血管緊張素Ⅱ所誘導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生。作者在另外一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以通過抑制血管平滑肌細(xì)胞還原型輔酶Ⅱ氧化酶(NADPH oxidase)亞基的mRNA的表達(dá)發(fā)揮抗氧化作用〔15〕。

2 他汀類藥物抗膿毒癥作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

Chaudhry等〔16〕發(fā)現(xiàn)西立伐他汀可以明顯降低由LPS所誘導(dǎo)的小鼠促炎因子TNF-α和IL-6的釋放，加快沙門菌，金黃色葡萄球菌感染后的細(xì)菌清除，提高小鼠的生存率，因此認(rèn)為他汀類藥物對(duì)細(xì)菌性膿毒癥有預(yù)防性作用并可改善其預(yù)后。Merx等〔17〕采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)復(fù)制小鼠膿毒癥模型。研究表明:經(jīng)過他汀類藥物預(yù)處理的小鼠平均存活率是對(duì)照組的4倍。作者同樣發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)膿毒癥具有治療性作用，小鼠在CLP所誘導(dǎo)的膿毒癥發(fā)生后6 h分別給予辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。結(jié)果顯示:辛伐他汀組、阿托伐他汀組、普伐他汀組小鼠生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，氟伐他汀組則未獲統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔18〕。Yasuda等〔19〕在一項(xiàng)對(duì) CLP所誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以逆轉(zhuǎn)膿毒癥小鼠腎臟微血管血液灌注的減少和缺氧，減少腎血管的蛋白滲漏，降低小鼠死亡率和急性腎損傷的發(fā)生。Buerke等〔20〕在一項(xiàng)小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可以降低α毒素誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠p53和TNF-α水平，抑制細(xì)胞凋亡和壞死，改善血流動(dòng)力學(xué)，冠狀動(dòng)脈灌注壓和心肌功能。Subramani等〔21〕通過對(duì)阿托伐他汀預(yù)處理(10 mg/kg)的大鼠的研究發(fā)現(xiàn):阿托伐他汀可以抑制膿毒癥時(shí)由NO和內(nèi)皮依賴性超級(jí)化因子(EDHF)所介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)，但未能改善低血壓。

綜上所述，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:膿毒癥時(shí)他汀類藥物可以在不同水平上，不同機(jī)制上發(fā)揮臟器保護(hù)作用，改善功能障礙，降低膿毒癥模型的死亡率。

3 他汀類藥物抗膿毒癥作用的臨床研究

關(guān)于他汀類藥物對(duì)于膿毒癥的預(yù)防作用，Dobesh等〔22〕進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，共包含了188名入住重癥監(jiān)護(hù)室的嚴(yán)重膿毒癥的患者。32%的患者服用過他汀類藥物，其死亡率較未服用過他汀類藥物的患者降低35%(31.7%vs 48.4%，P=0.040)。并且發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ＞24的患者服用他汀藥后死亡率降低明顯(32.3%vs 57.5%，P=0.031)，而APACHEⅡ≤24的患者死亡率無明顯變化(31%vs 36.4%，P=0.810)。因此他汀類藥物對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者具有保護(hù)性作用，并且極危重患者受益更明顯。Fogerty等〔23〕對(duì)223名燒傷患者的研究發(fā)現(xiàn)服用過他汀類藥物的患者院內(nèi)死亡率較對(duì)照組下降83%(P=0.004)，膿毒癥發(fā)生率降低50%。他汀類藥物同時(shí)可以降低器官移植患者血行感染的死亡率〔24〕，并能使慢性阻塞性肺疾病急性加重期的患者獲益〔25〕。為了綜合評(píng)價(jià)他汀類藥物對(duì)膿毒癥患者死亡率的影響，O'neal等〔26〕進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本的前瞻性試驗(yàn)，對(duì)象為重癥監(jiān)護(hù)室收住的575名危重患者，其中26%于住院前接受他汀類藥物的治療。結(jié)果顯示:服用過他汀藥物的患者發(fā)展成為嚴(yán)重膿毒癥的可能性明顯減少(OR=0.62)，發(fā)展成為急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征的可能性同樣明顯減少(OR=0.60)，但發(fā)現(xiàn)院前是否服用過他汀類藥物對(duì)院內(nèi)死亡率無明顯影響。de Saint Martin等〔27〕同樣發(fā)現(xiàn)他汀藥不能改善感染患者的預(yù)后，并認(rèn)為是他汀藥物的心血管保護(hù)作用而非其抗炎作用使患者獲益。雖然Janda等〔28〕進(jìn)行的薈萃分析仍然支持他汀類藥物可以降低膿毒癥相關(guān)死亡率，但這一觀點(diǎn)仍然存在爭(zhēng)議，仍然需要大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

4 他汀類藥物的不良反應(yīng)

4.1 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 多表現(xiàn)為肌肉組織損傷，如肌痛、肌炎、肌無力、橫紋肌綜合征等。其中他汀類藥物引發(fā)橫紋肌綜合征是最為嚴(yán)重的副作用之一。橫紋肌綜合征是指橫紋肌細(xì)胞由于各種原因發(fā)生壞死溶解，釋放肌紅蛋白等毒性產(chǎn)物入血所引起的綜合征，病因至今尚不太明確。其中西立伐他汀發(fā)生率最高，普伐他汀與氟伐他汀較低，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀介于兩者之間〔29〕。當(dāng)肌溶解物質(zhì)堵塞腎小球或腎小管時(shí)，可引起急性腎衰竭，甚至死亡。他汀類單藥治療引起肌病的發(fā)生率大約是千分之一，并且與劑量相關(guān)，通常發(fā)生在用藥后8～52 w。如果肌病及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)停藥，是可以逆轉(zhuǎn)的，急性腎衰也不會(huì)發(fā)生。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)彌散的肌痛、肌軟、肌無力以及肌酸激酶(CK)顯著升高，特別是伴有不適或發(fā)燒，就要考慮肌病的可能性，患者需要立即就醫(yī)。一旦懷疑或確診為肌病應(yīng)立即停藥，多數(shù)情況下均可恢復(fù)。

4.2 消化系統(tǒng) 臨床主要表現(xiàn)為肝功能損害，包括急性肝功能衰竭、肝炎、膽汁淤積、無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高。其中急性肝功能衰竭是他汀類藥物嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，但發(fā)生率低于百萬分之一。無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高相對(duì)多見，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高通常在用藥后3 w～6個(gè)月內(nèi)發(fā)生，減量、停用或改用其他他汀類藥物后肝功能多能自行恢復(fù)。因此，建議在用藥前、開始用藥后和加量后定期檢查肝功能，一旦轉(zhuǎn)氨酶升高，就必須停藥，并經(jīng)常測(cè)定肝功能直至恢復(fù)正常。另外，有酗酒、肝病史的患者都要慎用該藥，用藥時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，建議從小劑量開始用藥，逐漸加量至達(dá)到治療效果。少數(shù)患者在用藥后還會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等胃腸道功能紊亂的表現(xiàn)，多數(shù)患者程度較輕，為一過性，不需要停止用藥〔30〕。

4.3 其他 如血管神經(jīng)性水腫、骨關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、皮疹、多尿，性功能障礙等，均屬于臨床不常見癥狀。

5 小結(jié)

目前，由于研究方法的缺陷和互相矛盾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，現(xiàn)有的研究資料還不能為臨床提供一個(gè)明確的結(jié)論，仍然需要大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。同時(shí)，有關(guān)他汀類藥物應(yīng)用于治療膿毒癥仍有很多亟待解決的問題:如他汀類藥物缺乏靜脈制劑、低蛋白血癥患者他汀類藥物的生物利用度問題、他汀類藥物的安全性以及膿毒癥患者入院后該如何應(yīng)用他汀類藥物治療等。因此尚不推薦他汀類藥物用于膿毒癥的預(yù)防和治療。

1 Bernard GR，Vincent JL，Laterre PF，et al.Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis〔J〕.N Engl J Med，2001;344:699-709.

2 Rivers E，Nguyen B，Havstad S，et al.Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock〔J〕.N Engl J Med，2001;345:1368-77.

3 Blanco-Colio LM，Tunon J，Martin-Ventura JL，et al.Antiinflammatory and immunomodulatory effects of statins〔J〕.Kidney Int，2003;63:12-23.

4 Novack V，Terblanche M，Almog Y.Do statins have a role in preventing or treating sepsis〔J〕.Critical Care，2006;10:113.

5 Chen CH，Lee RP，Wu WT，et al.Fluvastatin ameliorates endotoxin induced multiple organ failure in conscious rats〔J〕.Resuscitation，2007;74(1):166-74.

6 Inoue I，Goto S，Mizotani K，et al.Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitor has an anti-inflammatory effect:reduction of MRNA levels for interleukin-1beta，interleukin-6，cyclooxygenase-2，and p22phox by regulation of peroxisome proliferatoractivated receptor alpha(PPARalpha)in primary endothelial cells〔J〕.Life Sci，2000;67:863-76.

7 Arnaud C，Burger F，Steffens S，et al.Statins reduce interleukin-6-induced C-reactive protein in human hepatocytes:new evidence for direct anti-inflammatory effects of statins〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005;25:1231-36.

8 Steiner S，Speidl WS，Pleiner J，et al.Simvastatin blunts endotoxin-induced tissue factor in vivo〔J〕.Circulation，2005;111:1841-6.

9 Wagner AH，Schwabe O，Hecker M.Atorvastatin inhibition of cytokineinducible nitric oxide synthase expression in native endothelial cells in situ〔J〕.Br J Pharmacol，2002;136(1):143-9.

10 Huang KC，Chen CW，Chen JC，et al.HMG-CoA reductase inhibitors inhibit inducible nitric oxide synthase gene expression in macrophages〔J〕.JBiomed Sci，2003;10(4):396-405.

11 McGown CC，Brown NJ，Hellewell PG，et al.Beneficial microvascular and anti-inflammatory effects of pravastatin during sepsis involve nitric oxide synthase III〔J〕.Br J Anaesth 2010;104:183-90.

12 Endres M，Laufs U，Huang Z，et al.Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl(HMG)-CoA reductase inhibitors(statins)unrelated tocholesterol lowering new concepts for cardiovascular disease〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，1998;95:8880-5.

13 Andresen HM，Regueira HT，Leighton F.Oxidative stress in critically ill patients〔J〕.Rev Med Chil，2006;134(5):649-56.

14 Wassmann S，Laufs U，Baumer AT，et al.Inhibition of geranylgeranylation reduces angiotensin II-mediated free radical production in vascular smooth muscle cells:involvement of angiotensin AT1 receptor expression and Rac1 GTPase〔J〕.Mol Pharmacol，2001;59:646-54.

15 Wassmann S，Laufs U，Muller K，et al.Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002;22:300-5.

16 Chaudhry MZ，Wang JH，Blankson S，et al.Statin(cerivastatin)protects mice against sepsis-related death via reduced proinflammatory cytokines and enhanced bacterial clearance〔J〕.Surg Infect(Larchmt)，2008;9(2):183-94.

17 Merx MW，Liehn EA，Janssens U，et al.HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin profoundly improves survival in a murine model of sepsis〔J〕.Circulation，2004;109(21):2560-5.

18 Merx MW，Liehn EA，Graf J，et al.Statin treatment after onset of sepsis in a murine model improves survival〔J〕.Circulation，2005;112:117-24.

19 Yasuda H，Yuen PS，Hu X，et al.Simvastatin improves sepsis-induced mortality and acute kidney injury via renal vascular effects〔J〕.Kidney Int，2006;69(9):1535-42.

20 Buerke U，Carter JM，Schlitt A，et al.Apoptosis contributes to septic cardiomyopathy and is improved by simvastatin therapy〔J〕.Shock，2008;29(4):497-503.

21 Subramani J，Kathirvel K，Leo MD，et al.Atorvastatin restores the impaired vascular endothelium-dependent relaxations mediated by nitric oxide and endothelium-derived hyperpolarizing factors but not hypotension in sepsis〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol，2009;54(6):526-34.

22 Dobesh PP，Klepser DG，McGuire TR，et al.Reduction in mortality associated with statin therapy in patients with severe sepsis〔J〕.Pharmacotherapy，2009;29(6):621-30.

23 Fogerty MD，Efron D，Morandi A，et al.Effect of preinjury statin use on mortality and septic shock in elderly burn patients〔J〕.JTrauma，2010;69(1):99-103.

24 Hsu J，Andes DR，Knasinski V，et al.Statins are associated with improved outcomes of bloodstream infection in solid-organ transplant recipients〔J〕.Eur JClin Microbiol Infect Dis，2009;28(11):1343-51.

25 Soyseth V，Brekke PH，Smith P，et al.Statin use is associated with reduced mortality in COPD〔J〕.Eur Respir J，2007;29:279-83.

26 O'neal HR Jr，Koyama T，Koehler EA，et al.Prehospital statin and aspirin use and the prevalence of severe sepsis and acute lung injury/acute respiratory distress syndrome〔J〕.Crit Care Med，2011:17.

27 de Saint Martin L，TandéD，Goetghebeur D，et al.Statin use does not affect the outcome of acute infection:a prospective cohort study〔J〕.Presse Med，2010;39(3):e52-7.

28 Janda S，Young A，F(xiàn)itzgerald JM，et al.The effect of statins on mortality from severe infections and sepsis:a systematic review and meta-analysis〔J〕.J Crit Care，2010;25(4):656.e7-22.

29 鄢 琳，曹立亞，雷建軍，等.9種調(diào)血脂藥物有效性及安全性評(píng)價(jià)〔J〕.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2005;5(1):8-21.

30 駱雷鳴，劉國(guó)樹.他汀類藥物安全性〔J〕.藥物不良反應(yīng)雜志，2001;3(4):215-21.