陳偉 喬田奎 袁素娟 莊喜兵

（復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腫瘤科，上海 201508）

目前，全世界每年新診斷為肺癌的患者已超過100萬，其中非小細(xì)胞肺癌 （non－small cell lung cancer，NSCLC）占原發(fā)性肺癌的75%～80%。NSCLC患者就診時(shí)大多已處于中、晚期，已喪失手術(shù)指征，化療是綜合治療晚期NSCLC的重要策略之一。本研究旨在評(píng)價(jià)培美曲塞分別聯(lián)合草酸鉑與吉西他濱二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月1日—2010年6月30日復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腫瘤科收治一線化療方案失敗的晚期NSCLC患者30例，按抽簽法分為2組：培美曲塞聯(lián)合草酸鉑化療組（研究組）15例；培美曲塞聯(lián)合吉西他濱化療組（對(duì)照組）15例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均為病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的NSCLC患者，Karnofsky功能狀態(tài)（karnofsky per－formance status，KPS）≥70分，年齡38～70歲、無化療禁忌證，預(yù)計(jì)生存時(shí)間12周以上。所有患者均為復(fù)治患者，既往均經(jīng)歷3個(gè)周期以上一線化療方案治療，一線化療方案為含鉑類的兩藥聯(lián)合方案。所有患者均有可測(cè)量及評(píng)價(jià)的病灶。2組具體資料見表1。

表1 2組患者的一般資料比較

1.2 治療方法 研究組：培美曲塞聯(lián)合草酸鉑化療，培美曲塞500 mg／m2加入0.9%氯化鈉溶液100 mL中靜脈滴注第1天，靜脈滴注10 min以上；草酸鉑130 mg／m2，靜脈滴注第1天；每3～4周為1個(gè)周期，共2～4個(gè)周期。患者在應(yīng)用培美曲塞治療前1～2周每日口服葉酸1000μg，直至應(yīng)用培美曲塞治療后3周；在應(yīng)用培美曲塞前1～2周肌內(nèi)注射維生素B12，每9周重復(fù)1次，直到應(yīng)用培美曲塞后3周；在應(yīng)用培美曲塞前1 d、當(dāng)天和后1d口服地塞米松4 mg，2次／d，以預(yù)防皮疹。對(duì)照組：培美曲塞聯(lián)合吉西他濱化療，培美曲塞應(yīng)用方法同研究組；吉西他濱1250 mg／m2，第1、第8天給藥，3～4周為1個(gè)周期，共2～4個(gè)周期；在第1天給藥時(shí)，先應(yīng)用培美曲塞，90 min后再應(yīng)用吉西他濱。2組患者于化療前后均給予制酸、止吐治療，治療期間密切關(guān)注患者的血常規(guī)、肝腎功能、胃腸道反應(yīng)及皮疹情況，骨髓抑制患者給予對(duì)癥治療。對(duì)照組患者化療周期第3～5天復(fù)查血常規(guī)，如果血白細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.0×109～2.0×109／L和（或）血小板計(jì)數(shù)為50×109～100×109／L，則第8天吉西他濱減量25%；如果血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109／L和（或）血小板＜50×109／L，則在第8天取消吉西他濱化療。如果經(jīng)過2個(gè)療程減量后再次出現(xiàn)III～I(xiàn)V度骨髓抑制，則停止臨床試驗(yàn)。由于血液學(xué)或非血液學(xué)毒性原因，下周期化療最多延期3周，否則停止臨床試驗(yàn)。

1.3 近期療效評(píng)價(jià) 按照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），以 CR＋PR為有效?；熤辽偻瓿?周期后進(jìn)行近期療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

1.4 生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，治療后KPS評(píng)分較治療前≥10分為改善，＜10分為穩(wěn)定，下降者為進(jìn)展；改善和穩(wěn)定為有效。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按照美國國立癌癥研究所制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（第3版）評(píng)價(jià)血液系統(tǒng)及非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)∝＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 研究組完成化療2周期者1例，完成3周期者8例，完成4周期者6例；對(duì)照組完成化療2周期者3例，完成3周期者8例，完成4周期者4例。全部病例至少隨訪3個(gè)月，研究組病死5例，對(duì)照組病死6例。

2.2 近期療效 研究組與對(duì)照組的有效率無顯著差異（P＞0.05），見表2。

表2 2組患者近期療效比較［n（%）］

2組患者中腺癌患者的近期療效（CR＋PR）優(yōu)于鱗癌患者，兩者存在顯著差異（P＜0.05），見表3。2.3 生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究組的KPS評(píng)分與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表3 腺癌患者與鱗癌患者近期療效的比較［n（%）］

表4 2組患者的KPS評(píng)分比較［n（%）］

2.4 不良反應(yīng)

2.4.1 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 主要為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、貧血、血小板下降。研究組血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，2組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。白細(xì)胞及血小板降低顯著的患者經(jīng)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子及白細(xì)胞介素11（IL－11）治療后，多數(shù)于治療1～2周內(nèi)恢復(fù)。見表5。

2.4.2 非血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 主要為乏力、惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性不良反應(yīng)、皮疹、口腔炎、脫發(fā)、肝腎功能損害等，給予對(duì)癥治療。2組非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)的比較［n（%）］

3 討 論

目前培美曲塞聯(lián)合非鉑類藥物的化療方案以培美曲塞聯(lián)合吉西他濱這一方案最為常用，在2007年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，Ye等［1］報(bào)告了將培美曲塞與吉西他濱聯(lián)用作為進(jìn)展期NSCLC患者的一線治療方案，該方案的部分有效率為25%，用藥后患者病情穩(wěn)定者占42.3%，患者中位生存期為25個(gè)月。多項(xiàng)研究［2－5］表明，培美曲塞和吉西他濱以不同的順序或時(shí)間間隔給藥，會(huì)顯著影響治療有效率，但對(duì)患者的中位生存期卻影響甚微。

本研究中，研究組（培美曲塞聯(lián)合草酸鉑）二線治療晚期NSCLC的有效率為33.3%，對(duì)照組（培美曲塞聯(lián)合吉西他濱）有效率為26.6%，與文獻(xiàn)［5］報(bào)道基本一致；腺癌患者的有效率（38%）與鱗癌患者的有效率（22.2%）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示培美曲塞對(duì)腺癌的療效優(yōu)于鱗癌，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致；研究組的生活質(zhì)量顯著優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.05）；研究組血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組 （P＜0.05）；2組非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05）。

目前臨床晚期肺癌的化療大多采用4個(gè)周期。患者不能耐受多周期化療的最常見原因是化療不良反應(yīng)的累積，但近年來隨著一些低毒高效化療藥物的應(yīng)用，“維持化療”成了肺癌化療的一個(gè)熱點(diǎn)?；谂嗝狼幬锏投镜奶攸c(diǎn)，其在臨床中的應(yīng)用可不以4個(gè)周期為化療終點(diǎn)。美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)培美曲塞作為首個(gè)肺癌維持治療藥物。本研究顯示，培美曲塞聯(lián)合草酸鉑化療較聯(lián)合其他藥物在培美曲塞維持治療中可能更有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合草酸鉑二線治療晚期NSCLC是一種可行的治療方案，但由于本研究樣本數(shù)有限且隨訪時(shí)間較短，尚待進(jìn)一步研究以驗(yàn)證該治療方案的遠(yuǎn)期療效和安全性。

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