趙鶴翔，高利民，馮文，高晉健

(中航工業(yè)三六三醫(yī)院神經(jīng)外科，四川成都610041)

替莫唑胺聯(lián)合放療治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床療效觀察

趙鶴翔，高利民，馮文，高晉健

(中航工業(yè)三六三醫(yī)院神經(jīng)外科，四川成都610041)

目的評(píng)價(jià)替莫唑胺聯(lián)合放療治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床效果及相關(guān)影響因素。方法采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照方法，對(duì)2006年8月至2011年3月287例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，按0.9：1隨機(jī)分為放療組136例，替莫唑胺+放療組151例。Kaplan-Meier生存曲線法分析兩組患者2年總體生存時(shí)間及無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間。采用COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型，納入年齡、性別、手術(shù)切除范圍、小型精神狀態(tài)量表評(píng)分、WHO體力狀況評(píng)分等，評(píng)價(jià)兩放療組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)率，同時(shí)比較單個(gè)影響因素間相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果隨訪2年后，替莫唑胺+放療組中位生存期14.8個(gè)月，放療組11.7個(gè)月。替莫唑胺+放療組調(diào)整死亡風(fēng)險(xiǎn)率為0.53(95%CI 0.41～0.67；P＜0.01)。替莫唑胺+放療組無(wú)復(fù)發(fā)中位生存期6.8個(gè)月，放療組4.9個(gè)月。手術(shù)切除程度與生存時(shí)間有明確關(guān)系(P＜0.01)；從活檢及部分切除到大部分切除再到次全切，死亡風(fēng)險(xiǎn)依次下降0.64(95%CI 0.54～0.73)。結(jié)論替莫唑胺聯(lián)合放療能明顯延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間，手術(shù)切除程度仍對(duì)該類(lèi)患者預(yù)后有決定性影響。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；替莫唑胺；放療；多因素分析

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與間變型星形細(xì)胞瘤是成年人中最常見(jiàn)的惡性浸潤(rùn)性顱內(nèi)腫瘤。目前公認(rèn)的治療方案是盡可能手術(shù)切除加術(shù)后放療，同時(shí)聯(lián)合亞硝基脲類(lèi)化療。盡管采取上述措施后，腫瘤仍在短期內(nèi)復(fù)發(fā)。替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)作為新型口服二代烷化劑，具有廣譜抗腫瘤活性。其在1～3期臨床試驗(yàn)中療效已被反復(fù)論證[1-3]，而國(guó)產(chǎn)化的TMZ則使其成本下降1/3。前期臨床試驗(yàn)證實(shí)其毒副作用低，口服耐受性良好，療效明確，但尚缺乏更大范圍隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)1)2006年8月至2011年3月于我科就診的18～70歲膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者；2)WHO體力狀況評(píng)分2級(jí)或以下；3)正常血細(xì)胞計(jì)數(shù)分類(lèi)，肝腎功良好(中性粒＞1 500個(gè)/ml；血小板＞100 000個(gè)/ml；肌酐＜正常上限1.5倍；總膽紅素＜正常上限1.5倍；肝功＜正常上限3倍)；4)術(shù)后接受糖皮質(zhì)激素治療患者需平穩(wěn)或減量至14 d；5)所有患者簽署知情同意書(shū)；6)患者常住四川省內(nèi)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)1)干預(yù)前有其他放療或化療史；2)術(shù)后至放療時(shí)間超過(guò)6周；3)排除妊娠期或哺乳期婦女；4)后期接受其他放療或化療方案。

1.3 樣本含量采用兩樣本均數(shù)比較

式中n表示試驗(yàn)樣本量，表示總體方差，可由兩樣本方差估計(jì)。設(shè)κ=0.9，α=0.05，β=0.10，單側(cè)檢驗(yàn)，得實(shí)驗(yàn)組需162例，對(duì)照組需145例。實(shí)際納入試驗(yàn)組151例，對(duì)照組136例。

1.4 分層因素對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后可能混雜因素篩查[4]，納入年齡(≥50歲，＜50歲)，MMSE (≤26分，27～29分，30分)，WHO體力狀況評(píng)分(0分，1分，2分)，手術(shù)切除范圍(次全切≥90%，大部分切除60%～90%，活檢及部分切除)等因素。為便于COX回歸，將其相關(guān)因素按計(jì)數(shù)資料分層。

1.5 研究措施

1.5.1 治療方案放療：總劑量60 Gy，每日單次分割計(jì)量2 Gy，每周連續(xù)5 d，共6周。采用直線加速器對(duì)增強(qiáng)MRI確定腫瘤周?chē)?～3 cm范圍內(nèi)照射；化療：同步治療期TMZ從放療開(kāi)始第1天予75 mg/(m2·d)，每周7 d，直到放療結(jié)束。休息4周進(jìn)入輔助治療期，28 d為一個(gè)周期，每周期服用5 d，停藥23 d。第1周期150 mg/(m2·d)，第2周期若無(wú)異常則以200 mg/(m2·d)開(kāi)始至試驗(yàn)終點(diǎn)。

1.5.2 隨訪在院期間每周查1次血常規(guī)，第3周加查肝腎功。各組患者于給藥后3個(gè)月行相應(yīng)頭部增強(qiáng)MRI評(píng)價(jià)術(shù)后實(shí)體腫瘤變化。放療結(jié)束后28 d開(kāi)始隨訪，每3個(gè)月隨訪一次，包括近期MRI、血常規(guī)、MMSE、健康相關(guān)生存質(zhì)量量表。

1.5.3 療效標(biāo)準(zhǔn)1)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)：體積增大25%或出現(xiàn)新病灶或患者臨床癥狀加重；2)無(wú)復(fù)發(fā)生存期：從開(kāi)始隨機(jī)化到影像學(xué)或臨床惡化時(shí)間；3)試驗(yàn)終點(diǎn)至2011年3月末，患者死亡發(fā)生或患者隨訪滿2年。若患者死亡時(shí)沒(méi)有確切腫瘤復(fù)發(fā)表現(xiàn)，又除外其他已知因素，則認(rèn)為其死亡時(shí)間為腫瘤復(fù)發(fā)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法1)兩組間生存時(shí)間及無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間比較采用Kaplan-Meier生存曲線；2)采用COX回歸對(duì)可能混雜因素與患者死亡及腫瘤復(fù)發(fā)相互關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)，并計(jì)算經(jīng)COX調(diào)整后相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料2006年8月至2011年3月共287例患者按0.9：1隨機(jī)給予放療或放療+TMZ治療?；颊呔鶃?lái)源于四川省內(nèi)或常駐四川省內(nèi)。273例(95.2%)患者接受腫瘤減壓手術(shù)。兩組患者基線資料見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料(例)

2.2 治療情況放療期間，放療組8例因疾病進(jìn)展未能按時(shí)完成計(jì)劃治療；TMZ+放療組除1例自行退出外，其余7例因疾病進(jìn)展未能完成計(jì)劃治療。完成放療后137例TMZ+放療患者開(kāi)始接受TMZ輔助治療。該組54%的患者完成了6個(gè)周期的TMZ治療。未能完成計(jì)劃TMZ治療的主要原因是疾病進(jìn)展，另外有4例患者出現(xiàn)血細(xì)胞減少或肝腎功能損害，6例患者自行退出，見(jiàn)表2。

2.3 治療效果經(jīng)隨訪24個(gè)月后，257例患者死亡，占89%。TMZ+放療組較放療組的未調(diào)整死亡風(fēng)險(xiǎn)是0.54(log-rank test 95%CI 0.42～0.63，P＜0.01)。即膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者術(shù)后TMZ+放療組相對(duì)于放療組降低46%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。TMZ+放療組中位生存期14.8個(gè)月(95%CI 12.9～16.6)，放療組11.7個(gè)月(95%CI 10.5～12.9)TMZ+放療組兩年生存率為15.9%，放療組4.3%。TMZ+放療組無(wú)復(fù)發(fā)中位生存期6.8個(gè)月(95%CI 6.7～7.0)，放療組4.9個(gè)月(95% CI4.7～5.0)。TMZ+放療組相對(duì)于放療組的未調(diào)整疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)率為0.15(log-rank test 95%CI 0.04～0.25，P＜0.01)。采用COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整。納入可能混雜因素分析(手術(shù)切除范圍、WHO體力狀況評(píng)分、年齡、性別、MMSE)。經(jīng)調(diào)整后，TMZ+放療組較放療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)是0.53 (log-rank test 95%CI 0.41～0.67，P＜0.01)，其結(jié)果與未調(diào)整結(jié)果近似。經(jīng)COX回歸后除放療及TMZ干預(yù)外(P＜0.01)，患者的年齡、性別、WHO體力狀況評(píng)分、MMSE等與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系不大(P＜0.05)。而手術(shù)切除范圍對(duì)患者生存時(shí)間影響顯著，從活檢及部分切除到大部分切除再到次全切，死亡風(fēng)險(xiǎn)依次下降0.64(95%CI 0.54～0.73，P＜0.01)。對(duì)切除范圍分層后，TMZ+放療組中，次全切患者中位生存時(shí)間18.8個(gè)月(95%CI 17.5～20.1)，部分切除患者中位生存期10.5個(gè)月(95%CI 8.2～12.8)；放療組中，次全切患者中位生存期14.6個(gè)月(95%CI 12.8～16.5)，部分切除患者中位生存期9.6個(gè)月(95%CI 7.6～11.6)。

表2 兩組患者治療情況(例)

3 討論

化療作為放療的輔助治療方式對(duì)惡性膠質(zhì)瘤治療已有超過(guò)30年歷史，之前的化療取得進(jìn)展非常有限。少數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用通過(guò)血腦屏障及脂溶性較好的亞硝基脲類(lèi)藥物，由于此類(lèi)試驗(yàn)多數(shù)是規(guī)模小，干擾因素多，因而參考價(jià)值有限。自從TMZ 3期臨床試驗(yàn)2005年治療效果公布后[1]，TMZ+放療對(duì)惡性膠質(zhì)瘤特別是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療已成為公認(rèn)措施。對(duì)于相關(guān)預(yù)后因素的判斷將更有助于我們對(duì)患者采取個(gè)性化治療方案。

本研究前期臨床試驗(yàn)階段與Stupp相比，其TMZ+放療組與放療組樣本大小為1：1，而我們由于經(jīng)費(fèi)限制，在盡可能減少對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響情況下，將TMZ+放療組與放療組配比為1：0.9。Stupp等[1]采用“泰道”(Temdol，Schering-Plough)，而本研究采用“蒂清”。與其結(jié)果相比中位生存期近似，中長(zhǎng)期效果稍差。而注意到Stupp等[1]試驗(yàn)中，72%的放療患者和58%的TMZ+放療患者在腫瘤進(jìn)展后選用了其他補(bǔ)救性化療方案。而我們的樣本對(duì)這部分患者予以剔除，是否存在TMZ與其他化療藥物交叉疊加效應(yīng)？筆者未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外發(fā)表相關(guān)報(bào)道；或是由于6-0甲基鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)移酶MGMT的干擾？本實(shí)驗(yàn)未予篩查，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

由于本試驗(yàn)主要是對(duì)TMZ聯(lián)合早期放療能否延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，而對(duì)于TMZ聯(lián)合放療的同步治療期與輔助治療的效果區(qū)別尚無(wú)法回答。由于很好的控制了兩組患者基線水平，結(jié)果顯示兩組間治療效果差異，即中位生存期延長(zhǎng)3.1個(gè)月是由分配的TMZ治療產(chǎn)生的。一旦患者接受治療方案，我們認(rèn)為最重要即是化療早且足量。同步治療期連續(xù)服藥有四個(gè)原因：①每天連續(xù)低劑量化療既能在劑量密度上與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)，同時(shí)又不增加毒副效應(yīng)。②Heigi等[5]認(rèn)為連續(xù)服用烷基化藥物能使患者去除MGMT基因，使原來(lái)對(duì)TMZ不敏感的患者M(jìn)GMT基因靜止，從而使患者受益。③TMZ聯(lián)合放療具有確切增效作用。④為保證化療患者有足夠的TMZ劑量暴露，因而增加了6個(gè)周期的輔助治療。

在對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后混雜因素篩查中，本研究納入因素均有文獻(xiàn)報(bào)道[5]。有爭(zhēng)議的是對(duì)腫瘤大小與腫瘤部位的選取，本研究未納入上述因素，主要考慮研究觀察點(diǎn)是從患者病例正是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤后開(kāi)始，此時(shí)絕大多數(shù)患者均行減壓手術(shù)，腫瘤大小對(duì)患者預(yù)后的影響實(shí)際與手術(shù)切除范圍因素并行。

對(duì)手術(shù)范圍分層后，TMZ+放療在次全切患者中獲益更加明顯，相對(duì)于部分切除患者，全切患者TMZ+放療中位生存期增加8.3個(gè)月。而單純放療中，全切患者相對(duì)于部分切除患者中位生存期增加5個(gè)月。對(duì)混雜因素進(jìn)行COX回歸權(quán)重后，我們的結(jié)果再次驗(yàn)證了手術(shù)切除范圍對(duì)患者死亡有重要影響，部分切除患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)為次全切患者的2.8倍。國(guó)外報(bào)道這一比例從1.3～3.7倍不等[6]。當(dāng)然本組患者也存在少數(shù)部分切除患者存活了相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間(＞2年)。從患者個(gè)體對(duì)醫(yī)生期望出發(fā)，我們不可能對(duì)療效做出預(yù)測(cè)，但外科醫(yī)生應(yīng)該給患者提供可能得到的最好治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1]Stupp R,Mason W,van de bent MJ,et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].N Engl J Med,2005,352：987-996.

[2]Ferrandon S,Saultier P,Carras J,et al.Telomere profiling：toward glioblastoma personalized medicine[J].Mol Neurobiol,2012 [Epub ahead of print].

[3]Yung WK,Albright RE,Olson J,et al.A phaseⅱstudy of temozolomide vs.procarbazine in patients with glioblastoma multiform at first relapse[J].Br J Caner,2000,83：588-593.

[4]Langsenlehner T,Groll MJ,Quehenberger F,et al.Neoplasma Interdisciplinary treatment of glioblastoma：Analysis of prognostic factors and treatment results in unselected patients[J].Neoplasma, 2012,59(6)：662-668.

[5]Heigi ME,Diserens AC,Gorlia T,et al.MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma[J].N Engl Med,2005, 352：997-1003.

[6]De Bonis P,Fiorentino A,Anile C,et al.The impact of repeated surgery and adjuvant therapy on survival for patients with recurrent glioblastoma[J].Clin Neurol Neurosurg,2012[Epub ahead of print].

Effect of temozolomide plus radiotherapy in the treatment of glioblastoma.

ZHAO He-xiang,GAO Li-min,FENG Wen,GAO Jin-jian.Department of Neurosurgery,AVIC 363 Hospital,Chengdu 610041,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect of temozolomide plus radiotherapy in the treatment of glioblatoma,and to investigate the possible influence factors of the prognosis.MethodsTwo hundred and eighty-seven glioblastoma patients undergoing debulking surgery from August 2006 to March 2011 were randomized into two groups according to the proportion of 0.9/1：the radiotherapy group(n=136)and radiotherapy plus temozolomide group(n= 151).The overall survival and progression-free survival after 2 years of both groups were compared with Cox propotional-hazard models.ResultsDuring the follow-up of 2 years,the median survival was 14.8 months in the radiotherapy plus temozolomide group and 11.7 months in the radiotherapy group.The mortality risk in the radiotherapy plus temozolomide group was 0.53(95%CI 0.41～0.67;P＜0.01).The progression-free survival was 6.8 months in the radiotherapy plus temozolomide group and 4.9 months in the radiotherapy group.The extent of surgery showed obvious correlation with the survival.The mortality risk decreases 0.64(95%CI 0.54～0.73),respectively,from biopsy to partial resection,mostly resection,total resection.ConclusionTemozolomide plus radiotherapy for glioblastoma can prolong the survival duration,and the extent of surgery exerts decisive influence on the prognosis.

Glioblastoma;Temozolomide;Radiotehrapy;Multivariate analysis

R730.264

A

1003—6350（2012）24—01—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.24.001

2012-06-25)

趙鶴翔(1983—)，男，四川省成都市人，主治醫(yī)師，碩士。