付澤偉 ，尚朝軍 ，彭 彬，庹 田

(1.四川省人民醫(yī)院呼吸科，四川 成都 610000;2.四川省江油市中醫(yī)院，四川 綿陽 621700;3.四川省廣安市人民醫(yī)院，四川 廣安 638001)

預(yù)防和控制慢性阻塞性肺疾病(COPD)加重的措施主要有戒煙、流感和肺炎疫苗、抗生素、短療程用全身糖皮質(zhì)激素、中重度患者長期吸入糖皮質(zhì)激素、吸入支氣管舒張劑、黏液溶解劑和抗氧化物等，但作用有限[1]。近10年來使用免疫調(diào)節(jié)劑以非特異性預(yù)防反復(fù)呼吸道感染得到了愈來愈多的重視，并已用于預(yù)防COPD加重，并且慢性阻塞性肺病全球防治倡議(GOLD)推薦使用免疫調(diào)節(jié)劑預(yù)防COPD加重[2]。本研究中通過開展單盲、隨機安慰劑及陽性藥對照試驗，評價免疫調(diào)節(jié)劑甘露聚糖肽預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)發(fā)生的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準:年齡18～75歲，性別不限，根據(jù)臨床癥狀與體征、胸部X線攝片和實驗室檢查確診的COPD住院或門診患者，診斷標準參照中國2007年COPD診治指南[3];患者處于COPD穩(wěn)定期;具有吸煙史;對有痰患者已做化痰和平喘的治療;預(yù)計生存期長于2年，配合隨訪;患者依從性好，能參與隨訪次數(shù)60%以上;能完成6 min步行距離，能完成心肺功能評價。

排除標準:對免疫調(diào)節(jié)劑(甘露聚糖肽、泛福舒)過敏;嚴重基礎(chǔ)心臟疾病(心功能分4級，屬3～4級者)、肝(ALT及AST超過正常值上限2倍)、腎功能不全(肌酐≥177 μmol/L)或血液、內(nèi)分泌和其他嚴重或進行性疾病者;近2個月參與其他臨床試驗;過往有長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素歷史;近3個月有服用提升免疫力的保健品或其他免疫類藥物;合并有其他呼吸道疾病如肺癌，過敏性哮喘等不利于評價療效指標的患者;正在使用其他藥物由專業(yè)藥師評定可能會引起相互作用的患者。

剔除標準:依從性差、隨訪困難，不能按方案服藥患者;發(fā)生較為嚴重不良反應(yīng)的患者，患者仍堅持服用藥物，做療效評價時應(yīng)剔除，安全性評價應(yīng)納入;試驗期間，聯(lián)合應(yīng)用其他免疫激活劑或免疫抑制劑;聯(lián)合應(yīng)用了其他細菌類產(chǎn)品。

終止標準:發(fā)生嚴重不良反應(yīng)患者要求退出臨床試驗;從安全性角度考慮停止試驗;藥品無效，致疾病持續(xù)加重;試驗實施中發(fā)生了重要偏差和失誤，無法評價藥物效應(yīng)。入選患者共240例，分為試驗組、對照1組和對照2組，各80例。

1.2 方法

本研究采用隨機、開放、前瞻性對照設(shè)計。研究在3家中心進行，采用SAS軟件1∶1∶1的比例產(chǎn)生隨機數(shù)字，3組各80例。試驗藥和對照藥均由四川奧邦藥業(yè)有限公司提供。所有患者進行積極、有效抗感染、化痰、平喘等治療，待病情平穩(wěn)后，試驗組在綜合治療的基礎(chǔ)上加用甘露聚糖肽膠囊，2粒/次，3次/d，泛福舒模擬劑7 mg/d，隔日服用。對照1組則加用與甘露聚糖肽形狀、口感、膠囊外貌均一致的安慰劑膠囊，2粒/次，3次/d，泛福舒模擬劑7 mg/d，隔日服用。對照2組加用泛福舒及甘露聚糖肽模擬劑，治療方法與試驗組一致。3個月為1個療程，服用2個療程，隨訪12個月后，評價療效及安全性。

1.3 觀察指標

臨床療效指標:包括急性發(fā)作間隔時間，平均發(fā)作次數(shù)，平均發(fā)作時間，抗生素使用天數(shù)，平均住院天數(shù)，每2周隨訪1次，進行臨床病情評價。AECOPD發(fā)生判定標準:咳嗽顯著加重、咳痰增加和呼吸困難加重，患者因其他疾病如心血管疾病住院應(yīng)用抗生素或產(chǎn)生住院時間者不計入內(nèi)。肺功能指標:用肺功能儀在治療前、治療后6個月、12個月的檢測第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)。生活質(zhì)量:用藥前后3個月、6個月、12個月，記錄圣喬治呼吸問卷評分，并以下降分數(shù)作為統(tǒng)計指標。6 min步行距離:治療前，治療3個月、6個月、12個月后評價。免疫功能評價:包括細胞免疫功能及體液免疫功能，治療前后評價。安全性評價:每2周隨訪不良反應(yīng)發(fā)生情況(患者癥狀、體征)，治療前后進行胸片檢查，心電圖檢查，查血、尿常規(guī)、肝功能(TB，DB，ALT，AST，ALP)、腎功能(BUN，Cr)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 SAS 8.0軟件分析，雙側(cè)檢驗，取 α =0.05，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。臨床療效、肺功能指標、生活質(zhì)量評分、免疫功能評價采用符合方案(PP)分析集，并行意向性ITT分析，安全性評價行安全性數(shù)據(jù)分析集(SS)。對于計量資料，如方差齊性采用 t檢驗，方差不齊則采用秩和檢驗，以治療組作為標準行兩組組間獨立檢驗。治療前后FEVl和FVC的均數(shù)和上升值比較，分別用配對 t檢驗，方差分析或非參數(shù)檢驗等方法。臨床基線狀況采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 病例入選情況

試驗過程中，240例患者脫落10例(低于20%，試驗組2例，對照1組6例，對照2組2例);剔除3例，3組各1例，因服用了硒酵母、左旋咪唑、胸腺肽免疫調(diào)節(jié)劑。以上均不進入PP分析集。240例均服藥超過1次至少有1次隨訪記錄，因此均計入SS分析集。3組的基線資料在患者的性別、年齡、體重、病程、病情、吸煙史，肺功能指數(shù)，既往發(fā)作頻率，6 min步行距離，基礎(chǔ)疾患等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 觀察指標比較

見表1至表4。

表1 3組臨床療效比較(±s)

表1 3組臨床療效比較(±s)

注:與試驗組比較，△P ＜0.05，▲P ＜0.01，下表同。

組別試驗組(n=78)對照1組(n=74)對照2組(n=78)感染次數(shù)2.2±0.6 3.8±1.4△2.6±0.4感染天數(shù)(d)24.3±6.4 44.6±10.7▲23.4±6.4間隔天數(shù)(d)114.6±33.6 78.8±22.4▲118.6±31.2抗生素應(yīng)用天數(shù)(d)18.9±7.2 29.8±6.7△18.7±7.9住院天數(shù)(d)14.5±6.0 38.6±6.2▲15.5±7.0

表2 3組治療后肺功能指標比較(±s)

表2 3組治療后肺功能指標比較(±s)

組別FEV1(L)FVC(L)試驗組(n=78)對照1組(n=74)對照2組(n=78)治療前1.21±0.54 1.20±0.43 1.11±0.44治療6個月1.58±0.34 1.16±0.24▲1.60±0.34治療12個月1.86±0.23 1.18±0.23▲1.76±0.23治療前1.97±0.52 1.96±0.39 1.97±0.52治療6個月2.24 ±0.58 1.78±0.49▲2.11 ±0.59治療12個月2.63 ±0.67 1.98±0.49▲2.43 ±0.64

表3 3組治療后生活質(zhì)量評分及6 min步行距離

表4 3組治療后免疫功能比較(±s)

表4 3組治療后免疫功能比較(±s)

組別試驗組(n=78)對照1組(n=74)對照2組(n=78)CD3+(%)68.82±11.8 53.92±5.01△64.76±5.89 CD4+(%)47.8±6.65 36.56±6.52△49.29±6.65 CD4+/CD8+1.72±0.36 1.24±0.18△1.82±0.26 IgG(g/L)13.93±3.72 13.89±3.65 15.73±4.82 IgA(g/L)2.73 ±0.96 1.96±0.89△1.93±0.96▲IgM(g/L)2.25 ±0.93 1.99 ±0.92 2.35 ±0.74

2.3 不良事件評價

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的不良反應(yīng)相關(guān)的5級評價標準，選擇肯定有關(guān)、可能有關(guān)的不良事件作為納入研究對象。結(jié)果顯示，試驗組及對照2組各有12例患者主訴服藥過程中有輕微發(fā)熱反應(yīng)(37.2～38℃)，1 d內(nèi)自行緩解;對照2組有輕度皮疹4例;對照1組未發(fā)生相關(guān)不良事件。3組治療過程，肝、腎、心電圖檢查均未發(fā)生異常。

3 討論

COPD是以部分可逆的氣流受限為特征的一組疾病，主要表現(xiàn)為氣流受限呈進展性發(fā)生，致病因素包含理化因素及異常免疫反應(yīng)[4]。機體呼吸道上皮表面和黏膜免疫屏障，如T細胞群，NK細胞群，吞噬細胞群，均能阻止病原微生物的入侵，并促進各類免疫細胞因子的釋放，減少細菌或病毒的再次感染?；诖祟A(yù)防理論，對COPD患者給予免疫調(diào)節(jié)劑可能會減少AECOPD發(fā)生，從而減少患者的激素、抗生素治療等[5]。甘露聚糖肽是我國首創(chuàng)的生物反應(yīng)修飾物，曾用名多抗甲素(PAA)，是從正常人咽喉部分離的甲型溶血性鏈球菌33株提取得到的一種多糖類物質(zhì)，其可活化黏膜巨噬細胞及淋巴細胞，誘生干擾素和白介素，廣譜殺滅病毒、致病菌作用，提高黏膜的免疫屏障功能。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用甘露聚糖肽膠囊可減少COPD急性發(fā)作感染次數(shù)，減少發(fā)作間隔天數(shù)、抗生素應(yīng)用天數(shù)及住院天數(shù);治療6個月、12個月后，肺功能指標改善，生活質(zhì)量顯著改善，提高CD8+及IgA等免疫指標水平。治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均可耐受。該項臨床研究具有一定的限制:未對COPD做更長時間的隨訪，以評價免疫調(diào)節(jié)劑是否能延長COPD的生存時間;未對AECOPD的嚴重程度進行評分評價，以評價免疫調(diào)節(jié)劑是否能減輕AECOPD發(fā)作的癥狀與體征;未對COPD患者炎癥細胞做出檢測，未能觀測到免疫調(diào)節(jié)劑對免疫的平衡調(diào)節(jié)是否對炎癥的減輕有臨床效果;限于門診量的因素，各組樣本含量偏小，今后期待進一步累積。本研究對局部地區(qū)或全國COPD患者的治療措施都有一定的參考性，期待其他地區(qū)醫(yī)院亦能開展免疫調(diào)節(jié)劑在AECOPD預(yù)防領(lǐng)域的嚴謹、標準、大樣本臨床試驗以評價其效果，并作出循證研究。

[1]Gold PM.The 2007 GOLD Guidelines:a comprehensive care framework[J].Respir Care，2009，54(8):1 040 － 1 049.

[2]Leff RD.A review of the GOLD guidelines for the diagnosis and treatment of patients with COPD[J].Int J Clin Pract，2008，62(8):1 219 － 1 236.

[3]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):8－17.

[4]慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議.慢性阻塞性肺疾病診斷、管理和預(yù)防袖珍指南(2006年修訂版)[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2007，6(3):233－236.

[5]Agustí A，MacNee W，Donaldson K，et al.Hypothesis:Does COPD have an autoimmune component[J].Thorax，2003，58:832 － 834.