王蕾 張如意

甲亢是一種常見的器官特異性自身免疫疾病。彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病，GD)是甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的病因。甲亢患者合并糖代謝異常并不少見，可伴有不同程度的糖代謝紊亂如糖耐量減低(IGT)、低血糖，有些甚至出現(xiàn)糖尿病(DM)，發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等嚴(yán)重并發(fā)癥。國內(nèi)外報道GD患者中約有2%～57%合并糖耐量異常，而在甲狀腺功能逐漸恢復(fù)后，部分可能繼續(xù)存在糖耐量異常［1，2］。胰島細(xì)胞自身抗體在甲亢患者中研究甚少。為了解Graves病中ICA-A、GADA、IA-2A、IAA胰島相關(guān)抗體的分布特點，分析抗體陽性GD患者的臨床特征。我們對163例GD患者的血清胰島細(xì)胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島細(xì)胞抗原2抗體(IA-2A)、胰島素抗體(IAA)及OGTT試驗、糖化血紅蛋白(HbA1c)進(jìn)行篩查并加以分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年4月至2012年4月期間在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的GD患者163例，GD診斷標(biāo)準(zhǔn):①臨床上有高代謝癥候群，伴血清FT3、FT4增高，TSH下降。②甲狀腺腫大呈彌漫性，質(zhì)地軟。③TR-Ab陽性。④伴有突眼，和(或)脛前黏液性水腫者。⑤除外引起甲亢的其他原因，符合(1)、(2)、(3)者診斷成立。糖尿病診斷參照世界衛(wèi)生組織1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)是否接受甲亢藥物治療分為2組:GDⅠ組73例，男26例，女47例，年齡(39.50±9.81)歲，病程54.53月，院外未接受甲亢藥物治療;GDⅡ組90例，其中男34例，女56例，年齡(42.34±9.73)歲，病程91.32月，院外已接受甲亢藥物治療(包括甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶，β受體阻滯劑，醋酸潑尼松等)。上述病例同時除外其他引起甲亢的疾病，并排除肝臟、腎臟及其他自身免疫性疾病，無糖尿病病史及糖耐量異常，無口服降糖藥物及胰島素治療等情況。兩組中女性患者均多于男性，但男女構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 抽取患者空腹靜脈血5 ml，置試管待凝固后離心分離血清標(biāo)本，-20℃保存?zhèn)溆?。通過免疫印跡法檢測三組患者ICA、GADA、IA-2A、IAA。胰島自身抗體試劑盒由深圳伯勞特生物制品公司提供，試劑盒臨床特異性為99.6%，敏感性為95.4%。步驟均嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，行t檢驗，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)M表示，做多樣本均數(shù)非參數(shù)χ2檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清ICA、GADA、IA-2A、IAA的檢出率 GDⅠ組的ICA陽性率高于GDⅡ組，GDⅡ的血清GADA、IAA陽性率高于GDⅠ組;兩組聯(lián)合抗體陽性率高于單一抗體陽性率。

2.2 血糖監(jiān)測情況 163例患者均行OGTT試驗，空腹血糖正常，發(fā)現(xiàn)糖耐量異常 40例(24.54%)，餐后 2 h血糖(2hBPG)達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)11例(6.75%)。GDⅡ組的2hBPG水平高于 GDⅠ組［(8.87±2.75)%vs.(7.92±2.04)%］(P＜0.05);GDⅡ組的 HbA1c水平高于GDⅠ組［(6.23±1.53)%vs.(5.53±1.62)%］(P＜0.05)。

2.3 單一GADA、IA-2A陽性的GD患者臨床特點的比較將入組的163例患者根據(jù)GADA和IA-2A的陽性率分為三組:四種抗體均陰性56例;單一GADA陽性28例;單一IA-2A陽性15例，觀察三組臨床資料的差異性?？梢奊ADA陽性組、IA-2A陽性組病程均高于抗體陰性組的GD患者(P＜0.01)，其中GADA陽性組患者發(fā)病年齡低于抗體陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);GADA陽性組、IA-2A陽性組餐后2 h血糖均高于抗體陰性組，前兩組糖化血紅蛋白均高于抗體陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 胰島自身抗體的陽性率(例，%)

注:與抗體陰性組比較，*P＜0.05，與抗體陰性組比較，＊＊P＜0.01

3 討論

甲亢和糖尿病是內(nèi)分泌代謝疾病中最常見的疾病，據(jù)相關(guān)研究稱甲亢和糖尿病有共同的易感基因。2型糖尿病患者中甲狀腺自身免疫抗體高陽性率的異?？赡芘c長期的糖代謝造成的機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂相關(guān)［3］。而甲狀腺自身抗體的升高是發(fā)生自身免疫性疾病的危險因素。

本研究163例GD患者，行OGTT試驗后發(fā)現(xiàn)糖耐量異常者40例(24.54%)，與國內(nèi)外的文獻(xiàn)報道相符。而血糖水平達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者11例(6.75%)，與文獻(xiàn)相比較高，可能與本次部分住院患者甲亢臨床表現(xiàn)較重或合并GD并發(fā)癥有關(guān)。甲亢時體內(nèi)TH分泌增多，葡萄糖代謝異常，蛋白質(zhì)、脂肪分解增加，糖異生增加;另外超生理量的TH加速葡萄糖的氧化及利用，血漿脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)物增加，機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)并不能將過量產(chǎn)物清除，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的程度增加。還有生長激素、兒茶酚胺、胰高血糖素及皮質(zhì)醇等胰島素拮抗激素增高致胰島素抵抗，胰島β細(xì)胞功能損害，胰島素的合成和分泌障礙。呂維名［4］等對36例甲亢患者測定空腹、60、120 min血糖及血清胰島素，計算胰島素敏感指數(shù)、抵抗指數(shù)，發(fā)現(xiàn)甲亢合并糖代謝紊亂組中胰島素抵抗指數(shù)較正常人對照組明顯增高，胰島素敏感指數(shù)明顯降低。在Fukuchi［5］的小鼠試驗中，給甲亢小鼠行口服及靜脈葡萄糖耐量試驗顯示:總胰島素/總葡萄糖降低。雖然有文獻(xiàn)報道稱口服葡萄糖后胰島素水平增加，但是糖負(fù)荷后胰島素分泌是相對降低的。而在甲亢狀態(tài)緩解后小鼠的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)不能完全恢復(fù)。

近年來胰島細(xì)胞自身抗體在自身免疫對糖尿病發(fā)病過程中具有重要預(yù)測和指導(dǎo)意義。目前常用的胰島細(xì)胞自身抗體有:ICA、GADA及IA-2A的檢測。但是自身抗體在GD患者糖代謝紊亂中的研究少有報道。甲亢和糖尿病均為自身免疫異常疾病，特征為靶器官有淋巴細(xì)胞的慢性浸潤，會產(chǎn)生多種自身抗體。在GD患者的體內(nèi)可檢出TMAb、TGAb、TPOAb、TSAb、TGI等甲狀腺相關(guān)性抗體，還會出現(xiàn) ICA、IAA、GADA等胰島細(xì)胞自身抗體。影響抗體出現(xiàn)的因素很多，Cambuli［6］等對686例肥胖兒童及青少年的IAA、GADA、IA-2A的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖和胰島素抵抗并不影響這些抗體的陽性率，說明IAA、GADA、IA-2A對于胰島β細(xì)胞的功能評估還是有較高的特異性。Kawasaki［7］等研究 ICA、IAA、GADA 在288 例自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)患者的分布情況，其中212例GD和76例橋本氏甲狀腺炎。發(fā)現(xiàn)AITD中GADA及IAA的陽性率顯著高于正常健康人對照組，但是滴度較低。

本研究中ICA陽性低于GADA、IA-2A的陽性率，而GADA的陽性率高于其他三種抗體。ICA是一組針對多種胰島細(xì)胞胞質(zhì)抗原的混合抗體，當(dāng)這些抗體與靶抗原結(jié)合后激活免疫系統(tǒng)，誘發(fā)補(bǔ)體反應(yīng)，導(dǎo)致胰島細(xì)胞的溶解和壞死，它在新發(fā)的1型糖尿病免疫學(xué)預(yù)測中具有重要意義，但隨著病程延長，陽性率逐漸下降。GADA與β細(xì)胞慢性損傷相關(guān)性好，持續(xù)時間長、陽性率高，在診斷糖尿病后它在能以穩(wěn)定的濃度在體內(nèi)持續(xù)存在10～20年。IA-2A或稱為ICA512，也提示胰島β細(xì)胞損害，在1型糖尿病診斷多年后仍存在。在病程較長，餐后血糖及糖化血紅蛋白較高的GD患者中，GADA、IA-2A的陽性率較高?？紤]病程較長的GD患者，體內(nèi)甲狀腺濃度病理性過高，通過增加吸收腸道葡萄糖，增加肝糖原輸出、加快內(nèi)生葡萄糖和非氧化葡萄糖的周轉(zhuǎn)，減少外周組織的糖利用，并影響脂代謝途徑干擾糖代謝，血糖過高產(chǎn)生糖毒性、脂毒性，損害胰島β細(xì)胞功能。

有學(xué)者提出在GD患者體內(nèi)檢出IAA考慮與患者使用含巰基(-SH)的藥物有關(guān)，尤其是他巴唑。IAA的發(fā)生與胰島素自身免疫綜合征(IAS)密切相關(guān)，IAS被認(rèn)為是繼胰島素瘤及胰腺外巨大腫瘤后引起自發(fā)性低血糖的第三種原因。IAS合并GD的發(fā)生率可達(dá)68%。日本197例IAS患者中有84例(43%)使用含巰基藥物［8］，其中口服他巴唑44例。本文研究接受90例甲亢藥物治療患者中，6例單獨口服丙硫氧嘧啶，38例患者單獨口服他巴唑，24例口服他巴唑合并β受體阻滯劑普萘洛爾或酒石酸美托洛爾，22例同時口服他巴唑、β受體阻滯劑及醋酸潑尼松片。90例患者均未口服其他任何含有巰基的藥物，IAA檢出6例(6.52%)。73例未接受例甲亢藥物治療患者中出現(xiàn)2例抗體陽性。8例患者無一例出現(xiàn)低血糖。對于8例IAA患者，可追蹤其IAA的轉(zhuǎn)歸，并觀察是否合并出現(xiàn)IAS。

臨床上對于GD患者行GADA、IA-2A等胰島細(xì)胞自身抗體檢測有助于對胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行預(yù)測，評估胰島細(xì)胞自身免疫反應(yīng)。但對于GD患者胰島細(xì)胞功能的評估不能只依靠單獨的抗體篩查，應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的發(fā)病年齡、發(fā)病程度等臨床病史、癥狀表現(xiàn)及胰島素分泌水平等檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評價。

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