王春濤 唐靜 陳偉

（重慶科瑞制藥（集團(tuán)）有限公司，重慶 400060）

Minitab軟件在藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制中的應(yīng)用

王春濤 唐靜 陳偉

（重慶科瑞制藥（集團(tuán)）有限公司，重慶 400060）

目的：探討藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制方法。方法：以甲硝唑芬布芬膠囊為例，收集膠囊充填時(shí)的裝量數(shù)據(jù)，運(yùn)用M initab軟件制作質(zhì)量控制圖，監(jiān)控制造過程，評價(jià)過程能力。結(jié)果：及時(shí)發(fā)現(xiàn)了看似穩(wěn)定的生產(chǎn)過程中的異常，裝量均在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，但已呈現(xiàn)不良趨勢，且過程能力指數(shù)值較低（CPK=0.78）；進(jìn)行在線改進(jìn)后，過程標(biāo)準(zhǔn)差顯著降低（P＜0.05），過程能力值增加（CPK=0.90）；持續(xù)改進(jìn)后，過程能力指數(shù)明顯提高（CPK=1.12）。結(jié)論：基于M initab的質(zhì)量控制圖及過程能力分析是提高藥品生產(chǎn)穩(wěn)定性、保證藥品質(zhì)量的較好方法。

M initab軟件；質(zhì)量控制圖；過程能力指數(shù)；藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

藥品是用于預(yù)防、診斷、治療疾病的特殊商品，其質(zhì)量直接關(guān)系到人們的身體健康甚至生命安全。目前制藥行業(yè)對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的管控方法非常有限，缺少對藥品制造過程的質(zhì)量穩(wěn)定性進(jìn)行保證的有效手段，藥品制造企業(yè)實(shí)施的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）只提出了基本要求，并未指出達(dá)到這些要求的合適辦法，沒有提供相關(guān)數(shù)據(jù)支持和在數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)上解決問題的方法[1]。相反，有些行業(yè)已實(shí)施了對產(chǎn)品制造過程進(jìn)行有效控制的比較成熟的質(zhì)量管理方法，如全面質(zhì)量管理、統(tǒng)計(jì)過程控制、六西格碼管理等，取得了顯著成效[2]。因此，應(yīng)借鑒其他行業(yè)的經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)量改進(jìn)。本研究從膠囊劑藥品的生產(chǎn)線質(zhì)量控制入手，運(yùn)用M initab軟件制作質(zhì)量控制圖，監(jiān)控制造過程，評價(jià)過程能力，對藥品生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性進(jìn)行分析和評價(jià)。

1 M initab軟件與質(zhì)量管理

M initab軟件于1972年誕生于美國賓夕法尼亞大學(xué)統(tǒng)計(jì)系，進(jìn)入20世紀(jì)90年代，伴隨著全球六西格瑪管理浪潮的興起而飛速發(fā)展，在工商業(yè)領(lǐng)域的質(zhì)量管理工作中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)已成為六西格碼管理實(shí)施的通用語言。

質(zhì)量控制圖由美國ShewhartWA博士在1924年首次提出[2]。他認(rèn)為，各種質(zhì)量特性值的波動可分為偶然波動和異常波動，偶然波動在生產(chǎn)中一直會存在，是不可避免的，異常波動是外界原因引起的，需重點(diǎn)關(guān)注。應(yīng)用質(zhì)量控制圖能及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常波動，排除產(chǎn)生異常波動的原因，達(dá)到只存在偶然波動沒有異常波動的狀態(tài)，即為穩(wěn)態(tài)。過程處于穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量才能更好地受控。質(zhì)量控制圖是統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)的一種圖上作業(yè)，假設(shè)質(zhì)量特性值在穩(wěn)態(tài)下按正態(tài)分布，其分布排列是隨機(jī)的?？刂茍D按照±3σ確定控制界限，質(zhì)量特性值數(shù)據(jù)點(diǎn)落在控制限之外的概率為0.27%。根據(jù)假設(shè)檢驗(yàn)的小概率原則，一旦有界限之外的數(shù)據(jù)點(diǎn)出現(xiàn)，就可判斷為異常?？紤]到假設(shè)檢驗(yàn)的兩類錯(cuò)誤，對控制界限內(nèi)的數(shù)據(jù)關(guān)注其排列變化，若呈現(xiàn)異常傾向時(shí)，提示過程可能發(fā)生變化，應(yīng)追查原因、采取對策。鐵健司著作中提出“質(zhì)量管理始于控制圖，終于控制圖”[3]，說明控制圖在質(zhì)量管理工作中的重要性。

M initab軟件可以方便快捷地制作質(zhì)量控制圖，對數(shù)據(jù)自動分析，及時(shí)發(fā)現(xiàn)過程中的異常，實(shí)現(xiàn)對制造過程的有效監(jiān)控。

2 方法與結(jié)果

以膠囊充填時(shí)的1項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)“裝量”為例，收集數(shù)據(jù)，應(yīng)用質(zhì)量控制圖進(jìn)行分析和判斷。

2.1 數(shù)據(jù)采集

在人員、機(jī)器、物料、方法、環(huán)境、檢測等條件固定情況下，收集甲硝唑芬布芬膠囊（規(guī)格：甲硝唑 0.1 g、芬布芬 75 mg，批號：511010）的充填裝量數(shù)據(jù)，每10 m in 1次，每次8個(gè)樣本為1組。

表1 甲硝唑芬布芬膠囊裝量 （mg）

2.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)

用M initab軟件制作的質(zhì)量控制圖，遵守依照統(tǒng)計(jì)理論小概率事件原理制定的判異標(biāo)準(zhǔn)[4]：①超出界限；②連續(xù)9點(diǎn)落在中心線同一側(cè)；③連續(xù)6點(diǎn)遞增或遞減；④連續(xù)14點(diǎn)上下交錯(cuò)；⑤連續(xù)3點(diǎn)中有2個(gè)點(diǎn)距離中心線（同側(cè)）大于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑥連續(xù)5點(diǎn)中有4個(gè)點(diǎn)距離中心線（同側(cè)）大于1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑦連續(xù)15點(diǎn)在距離中心線（任意一側(cè)）1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)；⑧連續(xù)8點(diǎn)距離中心線（任一側(cè)）大于1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。

同時(shí)，運(yùn)用M initab軟件還能及時(shí)對加工過程的穩(wěn)定性進(jìn)行評判。CPK是考慮到過程均值與目標(biāo)值的偏移時(shí)的過程能力指數(shù) （Process Capability Index，CP），表示產(chǎn)品滿足規(guī)格的能力，傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)控制理論根據(jù)其大小一般將加工分為 5級[5]：①CPK≥1.67，工序能力過剩；②1.33＜ CPK＜1.67，對精密加工而言工序能力適宜，對一般加工工序能力富裕，可維持現(xiàn)狀；③1＜CPK≤1.33，表明對一般加工工序能力尚可，但有缺點(diǎn)發(fā)生；④0.67＜CPK≤1，工序能力不足；⑤CPK≤0.67，工序能力嚴(yán)重不足，不合格品率高，需采取緊急措施。

2.3 制圖

打開M initab軟件，將數(shù)據(jù)輸入，電腦制圖，見圖1。

M initab軟件制圖自動判斷異常，顯示結(jié)果見圖2，同時(shí)進(jìn)行過程能力分析，見圖3。

圖1 甲硝唑芬布芬膠囊充填裝量質(zhì)量控制圖

圖2 Minitab軟件顯示結(jié)果

2.4 結(jié)果分析

用M initab軟件制作的質(zhì)量控制圖及過程能力分析結(jié)果顯示，雖然裝量均在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，但已呈現(xiàn)不良趨勢：第22點(diǎn)（12:40采集的數(shù)據(jù)）違反了規(guī)則①和規(guī)則③（見圖2），且過程能力指數(shù)值較低（CPK=0.78）。在線監(jiān)控的質(zhì)量控制圖提出了警告，需要及時(shí)查找原因，避免造成更大的損失。

2.5 在線改進(jìn)

停機(jī)查找原因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)充填桿螺絲松動，計(jì)量盤不平，壓力上升，藥粉壓實(shí)，裝量偏高。重新調(diào)整設(shè)備，糾正偏差，繼續(xù)監(jiān)控。在線改進(jìn)后的質(zhì)量控制圖（圖4）按照2.2標(biāo)準(zhǔn)判斷已無異常。在線改進(jìn)前后的過程性能對比分析見圖5。

圖3 甲硝唑芬布芬膠囊過程能力分析

運(yùn)用M initab軟件對改進(jìn)前后進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示，改進(jìn)后的過程標(biāo)準(zhǔn)差顯著降低（P＜0.05），過程能力值增加（CPK=0.90）。在生產(chǎn)過程中通過計(jì)算機(jī)軟件監(jiān)控，及時(shí)發(fā)現(xiàn)了問題，及時(shí)改進(jìn)，取得明顯效果。

圖4 改進(jìn)后甲硝唑芬布芬膠囊充填裝量質(zhì)量控制圖

2.6 持續(xù)改進(jìn)

對于這批產(chǎn)品（批號：511010），雖然在線監(jiān)控發(fā)現(xiàn)問題，通過檢修設(shè)備取得效果，但過程能力仍不能令人滿意。于是，生產(chǎn)、質(zhì)量部門相關(guān)人員組成質(zhì)量控制（QC）小組，改進(jìn)原輔料處理和配料方法，全面檢修機(jī)器設(shè)備，更換已磨損的模具，并加強(qiáng)了對生產(chǎn)操作人員的培訓(xùn)。1個(gè)半月后，再次對本產(chǎn)品（批號：522002）進(jìn)行在線監(jiān)控，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量，結(jié)果見圖6。

結(jié)果顯示，全面改進(jìn)后，甲硝唑芬布芬膠囊生產(chǎn)過程能力明顯提高 （CPK值達(dá)到 1.12）。運(yùn)用M initab軟件能及時(shí)發(fā)現(xiàn)加工過程的不足，有利于產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。

2.7 評價(jià)

2.7.1 甲硝唑芬布芬膠囊為我公司生產(chǎn)多年的產(chǎn)品，車間自認(rèn)為工藝成熟，多年來市場也無質(zhì)量事故，成品檢驗(yàn)結(jié)果均合格。但從統(tǒng)計(jì)分析看來，生產(chǎn)過程并不是很穩(wěn)定，511010批改進(jìn)前 CPK值為0.78，改進(jìn)后為0.90，工序能力不足出乎意料，即使后來的批次經(jīng)過系統(tǒng)改進(jìn)，CPK值仍只能達(dá)到1.12，并非理想狀態(tài)，生產(chǎn)穩(wěn)定性比想象的要差。分析可知，膠囊劑藥品的生產(chǎn)過程影響因素較多，原來看似穩(wěn)定的過程實(shí)際上均有一些異常存在，證明工序能力尚不充足，需進(jìn)行改善。

圖5 改進(jìn)前后甲硝唑芬布芬膠囊過程能力對比分析

圖6 甲硝唑芬布芬膠囊（522002）過程能力分析六合一圖

同時(shí)，本研究也證明了僅靠產(chǎn)品的最終檢驗(yàn)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，產(chǎn)品檢驗(yàn)合格并不代表質(zhì)量優(yōu)異，只有對全過程進(jìn)行監(jiān)控管理才能真正地保證產(chǎn)品質(zhì)量。2.7.2過程能力的欠缺還體現(xiàn)在期望加工目標(biāo)上，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，過程均值與目標(biāo)值之間存在顯著差異（P＜0.05），也正因過程的欠穩(wěn)才導(dǎo)致質(zhì)量不能很好地受控，更證明了過程穩(wěn)定的重要。

3 結(jié)論

3.1 統(tǒng)計(jì)過程控制的質(zhì)量控制圖能更及時(shí)準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)問題，彌補(bǔ)了制藥行業(yè)GMP常規(guī)管理的不足

運(yùn)用基于M initab的質(zhì)量控制圖具有明顯的優(yōu)點(diǎn)：①以數(shù)據(jù)說話，量化、科學(xué)、準(zhǔn)確；②真正實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)控，通過計(jì)算機(jī)管理，自動分析、自動判斷，不用復(fù)雜的計(jì)算，不必等到后期處理，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，避免了階段生產(chǎn)結(jié)束后才發(fā)現(xiàn)問題而造成大量浪費(fèi)，減少了對常規(guī)檢驗(yàn)的依賴[6]；③M initab軟件全球通用，使用范圍廣，制圖規(guī)范，界面統(tǒng)一，便于溝通，便于比較；④立即評價(jià)出過程能力，判斷過程穩(wěn)定狀態(tài)，為改進(jìn)提供依據(jù)。

3.2 藥品質(zhì)量控制的及時(shí)和準(zhǔn)確對用藥安全有重要意義

制造過程不穩(wěn)會使產(chǎn)品質(zhì)量波動較大，不利于醫(yī)生的準(zhǔn)確用藥，藥效無法保證，對于一些特殊的臨界用藥，甚至可能危及生命。僅以本文膠囊劑藥品的裝量控制來說，同樣屬于檢驗(yàn)合格的藥品，最大裝量與最小裝量相差將近17%，對用藥安全的影響特別是藥效的發(fā)揮將會產(chǎn)生的作用可想而知。通過實(shí)施定量分析糾正了以往僅憑最終檢驗(yàn)及印象自以為生產(chǎn)過程穩(wěn)定的看法，認(rèn)清了實(shí)際情況，更科學(xué)合理，也看到了行業(yè)之間的差距。同時(shí)通過對發(fā)現(xiàn)的問題及時(shí)糾正而獲得一定的效果，驗(yàn)證了藥品的制造過程還大有潛力可挖。運(yùn)用基于M initab軟件的質(zhì)量控制圖為代表的統(tǒng)計(jì)過程控制方法加強(qiáng)藥品生產(chǎn)的穩(wěn)定性，是制藥行業(yè)提升質(zhì)量管理水平的較好途徑。

[1]張梅.藥品生產(chǎn)企業(yè)借鑒TQM完善GMP研究[D].北京：北京交通大學(xué)，2007：16-18.

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The Application of M initab Software in the Quality Control of Pharmaceutical Production

Wang Chuntao，Tang Jing，ChenWei（Chongqing KeruiPharmaceutical（Group）Co.，Ltd.，Chongqing 400060，China）

Objective：To investigate the quality controlmethods in the pharmaceutical production process.M ethods: Takingmetronidazole fenbufen capsules as an example，the filling quantity data was collected，the quality control chart made by the M initab softwarewas used tomonitor themanufacturing process，evaluate the process capability and analyze the process stability.Results：The abnormality in the processwhich seemed stable was found timely.The filling quantity was in the range of the internal control standards，but adverse trend had presented w ith a low value of process capability index（CPK=0.78）.A fter the online improvementwasmade，the process standard deviation significantly reduced（P＜0.05）and the process capability value increased （CPK=0.90）.A fter the further improvement，process capability index obviously increased （CPK=1.12）.Conclusion:The application of M initab software in the analysis of quality control chart and the process capability proved as a suitablemethod to improve the stability of the pharmaceuticalproduction and ensure the drug quality.

M initab Software；Quality Control Chart；Process Capability Index；Quality Managementof Pharmaceutical Production

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.11.012

2012-03-06）

王春濤，男，高級工程師。研究方向：藥品質(zhì)量管理。通訊作者E-mail:271409783@qq.com