黃育強(qiáng) 孫 堅(jiān) 張本全 劉紅欣 莊 韜 (南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院，江西 南昌 330003)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以進(jìn)行性氣道阻塞、慢性呼吸道癥狀、健康狀況低下為特征〔1〕，慢性炎癥引起的氣流受限性疾病，其發(fā)病在45歲以后隨年齡的增長(zhǎng)而增加，是老年人的一種常見病和多發(fā)病〔2〕。COPD氣流阻塞呈部分性可逆，主要包括解除支氣管平滑肌痙攣、支氣管黏膜腫脹消除、黏液分泌減少及清除等〔3〕。甘氨酸茶堿鈉片可松弛支氣管平滑肌、擴(kuò)展支氣管，使氣流阻力減輕，降低呼吸功能，從而緩解臨床癥狀，改善肺功能，減少或減緩呼吸衰竭的發(fā)生〔4〕。近期研究表明，他汀類藥物具有顯著的抗炎活性，在COPD的治療中具有積極的作用〔5〕。本文通過甘氨茶堿鈉常規(guī)與聯(lián)合辛伐他汀用藥治療COPD患者，觀察兩組患者血炎性細(xì)胞因子白介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α以及肺功能的變化，判斷聯(lián)合辛伐他汀的治療效果。

1 資料與方法

1.1 診斷與納入標(biāo)準(zhǔn) (1)所有患者的診斷均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕:(2)非激素依賴的患者;(3)使用本藥前2 w未用過其他平喘藥;(4)經(jīng)過知情同意之后。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，造血系統(tǒng)疾病的患者;(2)茶堿過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)既往史:(3)孕婦和哺乳期的婦女;(4)精神病患者;(5)惡性腫瘤患者;(6)不能接受本方案治療患者。

1.3 受試對(duì)象 100例符合上述標(biāo)準(zhǔn)的COPD患者，按入院先后次序半隨機(jī)分成50例觀察組，50例對(duì)照組，兩組患者病情分期標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)〔6〕、性別、年齡情況均衡，具有可比性見表1。篩選期間17例撤出，9例服藥者不良反應(yīng)，1例哮喘，5例不協(xié)作，2例病情惡化出院。剩余83例患者隨機(jī)分組，觀察組42例，對(duì)照組41例。治療過程中觀察組1例剔除，1例嘔吐不止，41例最后完成試驗(yàn)分析;對(duì)照組2例剔除，1例因口干，1例病例不完全，39例最后完成試驗(yàn)分析。

1.4 治療方法 全部患者在預(yù)防呼吸道感染、吸氧、祛痰、防止水電解質(zhì)紊亂的基礎(chǔ)上，觀察組采用甘氨酸茶堿鈉片(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950221每片0.165 g，按無(wú)水茶堿計(jì)算)，1片/次，3次/d，聯(lián)合辛伐他汀(商品名:利之舒，哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司生產(chǎn))20 mg，每晚頓服。對(duì)照組加服羅紅霉素分散片(江西匯仁藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033101)，口服，每次150 mg/次，2次/d，連續(xù)治療2 w后評(píng)價(jià)療效。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床總療效評(píng)價(jià)，顯效:治療2 w后咳嗽、咳痰、胸悶氣促癥狀基本緩解，肺部啰音基本消失。有效:上述癥狀、體征均有不同程度減輕。無(wú)效:上述癥狀、體征無(wú)好轉(zhuǎn)或加重。肺功能:兩組患者均在門診篩選、治療開始第1天及2 w后測(cè)定肺功能FEV1、FVC。(2)血炎性細(xì)胞因子檢查:患者治療前后均抽取外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min分離血清，血清IL-6、IL-8、TNF-α檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫法，試劑盒為深圳賽爾公司產(chǎn)品，儀器為Olympus AU400全自動(dòng)生化分析儀(日本);Bio-Rad自動(dòng)酶標(biāo)儀(美國(guó))。分別比較各組患者治療前后、兩組采用不同治療方法治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α變化的差異。(3)肺功能檢查:觀察 FEV1/FVC%及FEV1/pre%。采用美國(guó)麥加菲公司生產(chǎn)的Profiler體描繪肺功能儀測(cè)定呼吸困難指數(shù)，根據(jù)美國(guó)醫(yī)療研究委員會(huì)修訂的呼吸困難指數(shù)分級(jí)〔7〕，0級(jí)，劇烈活動(dòng)時(shí)有呼吸困難;Ⅰ級(jí)，爬坡時(shí)有呼吸困難;Ⅱ級(jí)，平地行走時(shí)需停下來呼吸;Ⅲ級(jí)，每走100碼或每走幾分鐘需停下來呼吸;Ⅳ級(jí)，僅能在室內(nèi)活動(dòng)，或穿衣時(shí)有氣短;Ⅴ級(jí)，休息時(shí)有呼吸困難。

1.6 血?dú)夥治?所有入選COPD患者抽取動(dòng)脈血，采用德國(guó)Premier血?dú)夥治鰞x，分別檢測(cè)pH值、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)，進(jìn)行血?dú)夥治觥?/p>

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料組間比較行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料組間比較行同體、配對(duì)t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)用±s表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥細(xì)胞因子與肺功能的檢查結(jié)果 兩組治療前后IL-6，IL-8，TNF-α均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，治療后觀察組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FEV1/FVC，F(xiàn)EV1/pre，呼吸困難指數(shù)兩組治療前后除對(duì)照組FEV1/FVC，沒有差異外，其他均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療后比較，除FEV1/pre沒有差異外，其他均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

2.2 兩組動(dòng)脈血?dú)鈾z查結(jié)果 兩組治療前后pH，PaCO2，PaO2，SaO2均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，治療后觀察組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組(顯效17例，有效22例，無(wú)效2例，有效率95.12%)與對(duì)照組(顯效9例，有效20例，無(wú)效10 例，有效率74.35%)無(wú)顯著差異(χ2=7.84，P ＞0.05)。

表1 兩組COPD患者的基本特征(n=50)

表2 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子與肺功能的檢查結(jié)果比較(±s)

表2 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子與肺功能的檢查結(jié)果比較(±s)

與本組治療前比較:1)P＜0.005;與對(duì)照組治療后比較:2)P＜0.001

組別 n IL-6(pg/ml) IL-8(pg/ml) TNF-α(pg/ml) FEV1/FVC(%) FEV1/pre(%) 呼吸困難指數(shù)(分)觀察組 治療前 41 48.64±10.25 43.53±9.76 51.71±11.92 49.62±10.74 36.57±21.61 3.02±0.61治療后 20.74±3.981)2) 21.49±3.801)2) 28.12±4.411)2) 63.89±7.571)2) 48.02±20.561) 1.47±0.531)2)對(duì)照組 治療前 39 49.21±10.27 43.82±9.81 51.67±11.84 48.83±10.25 35.94±21.51 3.06±0.60治療后 28.59±4.121) 29.13±4.211) 35.62±5.141) 56.32±8.491) 41.67±19.361) 1.93±0.531)

表3 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵当容^(±s)

表3 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵当容^(±s)

與本組治療前比較:1)P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較:P＜0.05

治療后觀察組 41 7.31±0.17 7.45±0.021)2) 6.32±0.36 5.26±0.251)2) 9.85±0.83 11.24±0.561)2) 0.82±0.21 0.97±0.021)2)組別 n pH治療前 治療后PaCO2(kPa)治療前 治療后PaO2(kPa)治療前 治療后SaO2(%)治療前對(duì)照組 39 7.33±0.18 7.42±0.091) 6.37±0.36 6.48±0.271) 9.78±0.81 10.52±0.651) 0.84±0.22 0.92±0.071)

3 討論

甘氨酸茶堿鈉片為茶堿類藥物，可松弛支氣管平滑肌、擴(kuò)展支氣管，使氣流阻力減輕，降低呼吸功能，從而緩解臨床癥狀，改善肺功能，減少或減緩呼吸衰竭的發(fā)生，廣泛應(yīng)用于COPD。但新近研究表明，他汀類藥物具有顯著的抗炎活性，在COPD的治療中具有積極的作用〔8〕。他汀類藥物在COPD治療中主要通過抗炎環(huán)節(jié)來實(shí)現(xiàn)，如抗金屬蛋白酶作用、抗氧化作用、抗炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子作用、抑制黏附分子表達(dá)、降低C反應(yīng)蛋白水平。他汀類藥物還可緩解COPD患者肺功能下降，Stacey等〔9〕分析了803名COPD患者資料，這些患者在1995～2005年期間FEV1和FVC的測(cè)試次數(shù)為2～4次。使用他汀類藥物組患者的FEV1和平均下降程度均顯著低于不使用他汀類藥物組。Keddissi等〔10〕用病例對(duì)照的方法回顧性研究了2005年俄克拉菏馬州中心醫(yī)院有病例記錄，比較首次和末次測(cè)定的肺功能指標(biāo)FVC和FEV1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物組患者的肺功能緩解程度顯著低于未使用他汀類藥物組患者。國(guó)外最新一項(xiàng)回顧性研究表明〔11〕，他汀類藥物可以減少COPD患者急性發(fā)作的次數(shù)及需進(jìn)行氣管插管治療的發(fā)生率，而Soyseth等〔12〕及Mancini等〔13〕在各自的研究中也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能減少COPD患者的發(fā)病率和病死率。本研究結(jié)果說明甘氨酸茶堿鈉片+辛伐他汀與甘氨酸茶堿鈉片+羅紅霉素治療COPD患者都有一定的臨床療效，但甘氨酸茶堿鈉片+辛伐他汀治療COPD患者比甘氨酸茶堿鈉片+羅紅霉素好。兩組臨床總療效比較雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但觀察組的總有效率為95.12%，對(duì)照組只有74.35%。雖然兩組治療后炎性細(xì)胞因子、呼吸功能、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)有所改善，但還恢復(fù)不了正常水平，這與相關(guān)研究〔8，9〕相吻合。

對(duì)照組治療效果低于觀察組的原因，可能是羅紅霉素可降低茶堿清除率，增高其血藥濃度有關(guān)。羅紅霉素為半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?？咕V與抗菌作用基本上與紅霉素相仿，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用較紅霉素略差，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌的作用較紅霉素強(qiáng)。對(duì)肺炎衣原體、肺炎支原體、溶脲脲原體的抗微生物作用與紅霉素相仿或略強(qiáng)。本品可透過細(xì)菌細(xì)胞膜，在接近供體(“P”位)與細(xì)菌核糖體的50S亞基成可逆性結(jié)合，阻斷了轉(zhuǎn)移核糖核酸(t-RNA)結(jié)合至“P”位上，同時(shí)也阻斷了多肽鏈自受位(“A”位)至“P”位的轉(zhuǎn)移，因而使細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受到抑制從而改善慢性氣道炎癥，用于治療COPD，但因長(zhǎng)期使用出現(xiàn)抗生素的毒副作用，所以聯(lián)合甘氨酸茶堿鈉片治療COPD不是理想的治療手段。

本研究發(fā)現(xiàn) IL-6、IL-8、TNF-α均與COPD氣道炎癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，經(jīng)過治療后IL-6、IL-8、TNF-α水平仍明顯高于正常，說明IL-6、IL-8、TNF-α不僅在COPD發(fā)病始動(dòng)過程中起重要作用，而且在以后的反復(fù)發(fā)作中，扮演了重要的角色，監(jiān)測(cè)COPD患者血清IL-6、IL-8、TNF-α變化對(duì)于判斷病情及指導(dǎo)治療具有一定臨床意義，這與Bhowmik等〔14〕的報(bào)道一致。

本研究結(jié)果正如相關(guān)研究〔15〕結(jié)果一樣，辛伐他汀除對(duì)中性粒細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)有直接的作用外，還可降低IL-6、IL-8、TNF-α及其他促炎因子水平，起到抗炎作用，Keddissi等〔10〕的研究證明他汀類藥物可以減緩COPD患者肺功能的下降，本研究中觀察組采用甘氨酸茶堿鈉片加用辛伐他汀治療COPD，對(duì)患者肺功能與血?dú)夥治鲇忻黠@的改善，進(jìn)一步證明他汀類藥物的多效性在COPD的治療中有潛在的價(jià)值，有望提供新的藥物選擇，為COPD的預(yù)防和治療開辟了一條新的途徑。

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