張錦枝 鄧若熹 徐向輝 萬(wàn)紅 劉楠楠

經(jīng)鼻點(diǎn)滴枸櫞酸芬太尼注射液用于控制爆發(fā)性癌痛的臨床觀察

張錦枝 鄧若熹 徐向輝 萬(wàn)紅 劉楠楠

目的探討經(jīng)鼻點(diǎn)滴枸櫞酸芬太尼注射液用于控制爆發(fā)性癌痛(BTCP)的有效性。方法18例晚期癌癥且合并BTCP住院患者，均口服嗎啡緩釋片控制基礎(chǔ)性癌痛，口服嗎啡即釋劑控制BTCP。隨機(jī)分為兩組(n=9):觀察組在BTCP時(shí)改用枸櫞酸芬太尼注射液1 ml(50 μg)滴鼻。對(duì)照組:繼續(xù)用嗎啡即釋劑控制BTCP。結(jié)果觀察組與對(duì)照組鎮(zhèn)痛起效時(shí)間分別為(18.34±6.33)和(25.11± 4.26)min，觀察組顯著短于對(duì)照(P＜0.05)。觀察組BTCP最大強(qiáng)度評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，而患者滿意度評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P＜0.01)。結(jié)論枸櫞酸芬太尼注射液滴鼻用于控制BTCP，給藥方便，起效迅速，患者滿意度高，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

枸櫞酸芬太尼注射液;鼻腔點(diǎn)滴給藥;爆發(fā)性癌痛

爆發(fā)性癌痛(breakthrough cancer pain，BTCP)是一種突然發(fā)作的、可“突破”有效鎮(zhèn)痛藥物治療效力的短暫劇烈疼痛。在晚期癌癥患者中，其發(fā)生率約70%～80%。在積極控制基礎(chǔ)性癌痛(background pain)的基礎(chǔ)上有效緩解BTCP，是癌痛治療的重點(diǎn)［1-4］。但與基礎(chǔ)性癌痛不同的是，BTCP發(fā)作迅速，持續(xù)時(shí)間短，且難以預(yù)測(cè)，目前國(guó)內(nèi)對(duì)其治療與控制尚無(wú)有效的藥物與方法［5］。芬太尼是臨床常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥，其透皮貼劑已廣泛用于癌痛治療。文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)鼻點(diǎn)滴枸櫞酸芬太尼注射液可有效控制手術(shù)后患者疼痛［6-9］。但它對(duì)BTCP是否有效?目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道。本研究對(duì)此進(jìn)行了初步臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料以18例住院治療、且合并BTCP的非頭面部晚期癌癥患者為觀察對(duì)象，患者均納入“癌痛管理小組”管理。所有患者均口服嗎啡緩釋片，基礎(chǔ)性癌痛控制良好(VAS疼痛評(píng)分3分以下)，口服嗎啡即釋劑控制BTCP。隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組。觀察組(9例):BTCP發(fā)作時(shí)不口服嗎啡即釋劑，改用芬太尼滴鼻。將枸櫞酸芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)生產(chǎn))1 ml(50 μg)抽吸于注射器內(nèi)，交與患者保管，BTCP發(fā)作時(shí)由患者自己將藥物經(jīng)雙側(cè)鼻孔滴入。統(tǒng)計(jì)全天芬太尼用量，并將其換算成嗎啡緩釋片用量，加入維持用藥中［3-4］。采集用藥后前5 d的數(shù)據(jù)。對(duì)照組(9例):隨機(jī)抽取同期住院患者，在口服嗎啡緩釋片控制基礎(chǔ)性癌痛的同時(shí)，按照既往的方法服用嗎啡即釋劑控制BTCP。以選中的當(dāng)天為第1天，采集前5 d數(shù)據(jù)。觀察組研究?jī)?nèi)容經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)①鎮(zhèn)痛起效時(shí)間:用藥后至出現(xiàn)疼痛明顯緩解的時(shí)間。②BTCP最大強(qiáng)度及患者對(duì)鎮(zhèn)痛效果的滿意度評(píng)分:均采用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)，VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0～10分。BTCP最大強(qiáng)度評(píng)分:0分為無(wú)痛，10分為最痛?；颊邼M意度評(píng)分:0分最不滿意，10分為最滿意。③實(shí)驗(yàn)后第5天BTCP發(fā)作次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法結(jié)果采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較用兩樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用軼和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12 組年齡、性別、病例分布無(wú)顯著性差異(表1)。

2.2 鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、BTCP最大強(qiáng)度、實(shí)驗(yàn)前后BTCP發(fā)作次數(shù)及患者滿意度評(píng)分比較(表2)。觀察組與對(duì)照組鎮(zhèn)痛起效時(shí)間分別為(18.34±6.33)、(25.11±4.26)min，觀察組顯著短于對(duì)照組(P＜0.05)。觀察組BTCP最大強(qiáng)度評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。2組實(shí)驗(yàn)前后BTCP發(fā)作次數(shù)無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。觀察組患者滿意度評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P＜0.01)。

3 討論

3.1 基礎(chǔ)性癌痛控制良好的患者亦有可能每日經(jīng)歷2～7次BTCP的折磨，本研究觀察組與對(duì)照組在實(shí)驗(yàn)前BTCP發(fā)作次數(shù)平均為3.16次/d。BTCP的機(jī)制尚不完全清楚，現(xiàn)認(rèn)為它可能與中樞與外周神經(jīng)痛覺(jué)敏化有關(guān)。它表現(xiàn)為多種疼痛性質(zhì)，最常見(jiàn)的是軀體痛(46%)，其次是內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性疼痛及混合痛［1-5］。臨床特點(diǎn)是在慢性疼痛的基礎(chǔ)上突發(fā)劇痛，其疼痛強(qiáng)度可由輕度疼痛快速達(dá)到中度甚至重度疼痛，平均持續(xù)時(shí)間約為30 min左右。目前在我國(guó)多采用鹽酸嗎啡即釋片作為BTCP的補(bǔ)救用藥。但口服嗎啡鎮(zhèn)痛起效時(shí)間慢(20～30 min)，達(dá)到峰值時(shí)間約60～90 min［1，3，5］，因而導(dǎo)致鎮(zhèn)痛作用延遲或不能及時(shí)緩解疼痛，而藥物作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)(3～6 h)也增加了副作用。而胃腸道外途徑(肌注或靜脈注射)給與嗎啡，雖然起效快(5～10 min)，但患者常不能自己注射用藥，從疼痛發(fā)作開(kāi)始，到呼叫醫(yī)護(hù)人員用藥的反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，因而限制了在臨床上的應(yīng)用。本研究對(duì)照組采用鹽酸嗎啡即釋片作為BTCP的補(bǔ)救用藥，鎮(zhèn)痛起效時(shí)間平均為25.13 min，患者的滿意度較低。

3.2 芬太尼為μ受體激動(dòng)劑，是臨床最常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥之一，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的100倍。單次靜脈注射后表現(xiàn)為短效作用，作用持續(xù)時(shí)間為30～60 min［10］，與BTCP持續(xù)時(shí)間較為吻合［1-5］。芬太尼的另一重要特點(diǎn)是具有超常的脂溶性(辛烷/水分布系數(shù)為816，而嗎啡為1.4)，使其能迅速穿透生物膜并快速起效，因而制成透皮貼劑而廣泛用于癌痛治療［10］。芬太尼同樣可經(jīng)口腔及鼻黏膜快速吸收，而且不經(jīng)過(guò)肝臟，避免了肝臟的“首過(guò)效應(yīng)”，生物利用度高，并發(fā)癥少［6-9］。近年來(lái)國(guó)外開(kāi)發(fā)了多種經(jīng)口鼻黏膜吸收芬太尼制劑用于BTCP，如:鼻噴霧液、頰溶膜劑、口腔經(jīng)黏膜吸收糖錠、口腔泡騰片等，但均未引進(jìn)至國(guó)內(nèi)［1，5，10］。文獻(xiàn)報(bào)道已經(jīng)證實(shí)，普通的枸櫞酸芬太尼注射液經(jīng)鼻點(diǎn)滴可有效控制術(shù)后疼痛［6-9］，但用于BTCP的控制尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果表明，BTCP時(shí)，普通的枸櫞酸芬太尼注射液滴鼻起效時(shí)間為(18.34±6.33)min，雖然不及鼻噴霧液Instanyl(疼痛顯著緩解的中間值為11 min)和口腔經(jīng)黏膜吸收糖錠Actiq(疼痛顯著緩解的中間值為l6 min)［5］，但顯著快于本研究對(duì)照組的(25.11±4.26)min。而觀察組BTCP最大強(qiáng)度顯著小于對(duì)照組，患者滿意度評(píng)分亦顯著高于對(duì)照組，可能與觀察組起效迅速、芬太尼鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)有關(guān)。提示在多種經(jīng)口鼻黏膜吸收芬太尼制劑尚未引進(jìn)入中國(guó)的現(xiàn)階段，采用枸櫞酸芬太尼注射液經(jīng)鼻點(diǎn)滴不失為控制BTCP是一個(gè)良好的選擇。

3.3 由于本研究病例尚少，觀察時(shí)間還較短，未發(fā)現(xiàn)有明顯的副作用。對(duì)此，尚需要積累病例作進(jìn)一步觀察。但與Instanyl同樣，此方法應(yīng)禁用于無(wú)阿片類藥物治療史患者以及患有嚴(yán)重呼吸窘迫癥或嚴(yán)重阻塞性肺病、或既往有面部放療史、或存在復(fù)發(fā)性鼻出血的患者［5］。

總文，枸櫞酸芬太尼注射液滴鼻用于控制BTCP，給藥方便，起效迅速，患者滿意度高，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

［1］李懷東.癌痛患者爆發(fā)性疼痛及臨床策略.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2007，24(8):928．

［2］孫燕，顧慰萍.癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則.第2版.北京:北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2002:14-24，47-50．

［3］NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(Adult Cancer Pain V.I.2010)．

［4］Ripamonti1 C I，Bandieri E，Roila F.Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol，2011，22:69．

［5］馬培奇.爆發(fā)性癌痛治療新藥枸櫞酸芬太尼鼻噴霧劑Instanyl.上海醫(yī)藥，2010，31(11):525-526．

［6］Striebl HW，Koenigs D，Kramer J.Postoperative pain management by intranasal demand-adapted fentanyl titration.Aesthesiology，1992，77:281．

［7］Glass PSA，Esto KP，Giusberg B，et al.Use of patient-controlled analgesia to compare the efficacy of epidural to intravenous fentanyl adminstration.Anesth Analg，1992，74:345．

［8］Striebel H W，Oelmann T，Spies C，et al.Patient-Controlled lntranasal Analgesia:A Method for Noninvasive Postoperative Pain Management.Anesth Analg，1996，83:548．

［9］Manjushree R，Lahiri A，Ghosh BR，et al.Intranasal fentanyl provides adequate postoperative analgesia in pediatric patients.Can J Anesth，2002，49:190．

［10］Paul GB，Bruce FC，Robert KS，原著(王偉鵬，李立環(huán)主譯).臨床麻醉學(xué)．第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:285-312．

Clinical observation of intranasal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain

ZHANG Jin-zhi，DENG Ruo-xi，XU Xiang-hui，et al.Department of Anesthesiology，Shenzhen Hospital of Peking University，Shenzhen 518036，China

ObjectiveTo investigate the effectiveness of intranasal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain(BTCP).Methods18 hospitalized terminal cancer patients combined with BTCP were taken morphine sustained release tablets to control background pain while morphine immediate release tablets to treat BTCP.They were randomized to two grounds(n=9)，observation group(IF)patients used intranasal fentanyl citrate 1 ml(50 μg)when BTCP occurred and normal group(NM)patients continued to use morphine tablets.ResultsThe onset time of analgesia in IF group and NM group were(18.34±6.33)min and(25.11±4.26)min.The IF group were obviously shorten than NM group(P＜0.05).The scores of BTCP maximum level were lower(P＜0.05)and degree of satisfaction were higher in IF group(P＜0.01)compared with NM group.ConclusionIntranasal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain are convenient in administration and fast onset，patients get high degree of satisfaction and also have a certain clinical practice values．

Fentanyl citrate;Intranasal;Breakthrough cancer pain(BTCP)

518036深圳，北京大學(xué)深圳醫(yī)院麻醉科

表12 組年齡、性別、病例分布(±s，n=9)

組別年齡(歲)性別(例)病例分布(例)乳癌胰腺癌結(jié)腸癌宮頸癌肝癌觀察組男女56.34±11.525421321對(duì)照組58.17±9.444532220

表2 鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、BTCP最大強(qiáng)度、實(shí)驗(yàn)前后BTCP發(fā)作次數(shù)及患者滿意度評(píng)分比較(±s，n=9)

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別鎮(zhèn)痛起效時(shí)間(min) BTCP最大強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)前BTCP發(fā)作數(shù)(次/d)實(shí)驗(yàn)后BTCP發(fā)作數(shù)(次/d)患者滿意度評(píng)分觀察組18.34±6.33*5.27±1.45*3.22±0.323.11±0.467.12±1.89＊＊24±2.22對(duì)照組25.13±4.267.25±2.473.11±0.513.33±0.524.