張麗麗 林育紅 劉彩剛

1.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內科，遼寧沈陽 110016；2.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院乳腺外科，遼寧沈陽 110001

哌拉西林與氨芐西林舒巴坦治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎的臨床對照研究

張麗麗1林育紅1劉彩剛2

1.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內科，遼寧沈陽 110016；2.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院乳腺外科，遼寧沈陽 110001

目的 評價哌拉西林與氨芐西林舒巴坦對治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎的臨床有效性。 方法 選擇輕到重度社區(qū)獲得性細菌性肺炎患者作為研究對象，將其分為兩組：哌拉西林組（靜脈給予2.0 g，每日2次）和氨芐西林舒巴坦組（靜脈給予3.0 g，每日2次），療程7 d，可按需延長到14 d，觀察兩組的臨床療效、細菌學有效性及副作用等。 結果 哌拉西林組的總有效率[77.4%（123/159）]與氨芐西林舒巴坦組的總有效率[67.3%（99/147）]比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但哌拉西林組在對有基礎疾病患者的治愈率高于氨芐西林舒巴坦組（P＜0.05）。兩組最常見的致病菌均為肺炎鏈球菌，副作用均較輕，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論 哌拉西林治療組有較好的治愈率和耐受性，對有基礎疾病的肺炎患者也有較高的治愈率，值得成為社區(qū)獲得性細菌性肺炎的一線療法。

社區(qū)獲得性肺炎；抗生素；臨床試驗；肺部感染

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是常見的呼吸系統(tǒng)感染性疾病，其較高的死亡率和高額的醫(yī)療費用使CAP的治療備受關注。按照年齡分析，老年患者（年齡＞65歲）占肺炎死亡患者的90%以上[1]。老年肺炎患者高死亡率的原因首先是免疫功能低下、營養(yǎng)不良等，使其更易受感染，以及腦血管病、癡呆造成的藥物誤服及吸收減少[2-3]。近年來，由于醫(yī)學經濟的改善和細菌對廣譜抗生素產生耐受性，窄譜抗生素的廣泛應用更為提倡[4]。在這種環(huán)境下，青霉素類的臨床作用被重新回顧，哌拉西林和氨芐西林聯(lián)合β內酰胺酶抑制劑被認為具有很高的有效性。從CAP患者中分離的細菌中肺炎鏈球菌最為常見，其次為流感嗜血桿菌，而不是假芽孢菌[5,7-11]。因此筆者認為哌拉西林和氨芐西林通常能夠有效治療CAP患者。這篇研究的目的是評價青霉素類，尤其是哌拉西林，對比氨芐西林舒巴坦在治療成年患者CAP中的作用、有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1 月～2010年12月327例于沈陽軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內科住院、經臨床及影像學證實為CAP的患者接受靜脈抗生素治療。每例患者都進行了安全評估，其中21例被病例審查委員會排除，共306例患者通過了安全評估。其中159例患者接受哌拉西林治療（哌拉西林組），剩下147例患者接受氨芐西林舒巴坦治療 （氨芐西林舒巴坦組）。兩組一般資料（性別、年齡、JRS嚴重程度、基礎疾病、并發(fā)癥、既往疾病、過敏反應、治療階段）比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較（例）

1.2 方法

受試者依據(jù)JRS指南[11]的不同條件被診斷為輕到重度細菌性CAP。哌拉西林組靜脈給予2.0 g，每日2次氨芐西林舒巴坦組靜脈給予3.0 g，每日2次，每組治療7 d；而療程可按需延長（長達14 d）。從開始治療到第3天或第7天，評估不同病例的療效，將其分為三類：治愈（無37.5°C以上發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛、咳嗽及呼吸困難），好轉（無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，有胸痛、持續(xù)的咳嗽咳痰癥狀），無效?？傆行?治愈+好轉。細菌學療效的評價根據(jù)開始治療后細菌的結局分為5類：消失、減少、被其他細菌取代、不變、無分類。細菌學反應分為殺滅、持續(xù)存在和無分類。在治療期間出現(xiàn)的伴隨癥狀或實驗室檢查異常，記錄其性質、嚴重程度、發(fā)生時間、治療方法、治療結果。與實驗藥物的相關性分為相關、可能相關和不相關。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用軟件包為SPSS 16.0，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；當理論頻數(shù)＜5時，采用Fisher檢驗；計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基礎疾病和并發(fā)癥發(fā)生情況

最常見的基礎疾病為肺部疾病，57例出現(xiàn)在哌拉西林組，42例在氨芐西林舒巴坦組，而哌拉西林組18例有其他基礎疾病，氨芐西林舒巴坦組為21例。肺部基礎疾病有支氣管哮喘、陳舊結核、COPD（包括肺氣腫和慢性支氣管炎）。其他基礎疾病和并發(fā)癥包括糖尿病、高血壓、心臟病及腦血管疾病。哌拉西林組中的39例患者和氨芐西林舒巴坦組中的33例患者無基礎疾病和并發(fā)癥。兩組基礎疾病和并發(fā)癥的分布無明顯差異。

2.2 兩組臨床療效比較

總有效率在哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為77.4%（123/159）和 67.3%（99/147），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。然而哌拉西林和氨芐西林舒巴坦兩組間男性患者的療效有顯著差異 [79.4%（81/102）vs 55.6%（45/81）]（P＜0.05），以及在有基礎疾病的患者中兩組有顯著差異[83.3%（90/108） vs 57.6%（57/99）]（P ＜ 0.05），尤其是在有呼吸系統(tǒng)疾病的患者 [84.6%（33/39） vs 28.6%（6/21）]（P ＜0.05）。此外，筆者發(fā)現(xiàn)在氨芐西林舒巴坦組中不同年齡的療效有顯著差異。

2.3 細菌學有效性

最常見的致病菌為肺炎鏈球菌（哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為30例和36例），其次為流感嗜血桿菌（哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為18例和15例），肺炎克雷伯桿菌（哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為9例和6例），卡他莫拉菌（哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為0例和3例），咽頰炎鏈球菌（哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為0例和3例），星座鏈球菌（哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為3例和0例），金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感型金黃色葡萄球菌哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為0例和3例），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA（哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為3例和0例），大腸埃希菌（哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為0例和6例）。見表3。

肺炎鏈球菌清除率比較，哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為 100%（30/30）和 90%（32/36）（P=0.12），兩組對流感嗜血桿菌（三個頻繁分離的菌株）的清除率均為100%，筆者沒有發(fā)現(xiàn)耐藥性的明顯不同，如肺炎鏈球菌中的PRSP/PSSP和流感嗜血桿菌中的BLNAR/BLNAS。對病原微生物的整體清除率在哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為84.6%（66/78）和 95.0%（57/60）（P=0.059）。

表2 兩組臨床療效比較[%（n1/n2）]

表3 細菌學檢查分布（例）

2.4 副作用

在哌拉西林組的159例患者中有9例（5.4%）患者發(fā)生了副反應（由于藥物產生的副反應沒有被排除），主要的副反應為腹瀉和肝功能異常。在氨芐西林舒巴坦組的147例患者中有14例（9.5%）患者發(fā)生了副反應，主要副反應也為腹瀉和肝功能異常。兩組產生的副反應都為輕度或中度且為暫時性的，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

肺炎是一種威脅生命的疾病，尤其是在老年個體，他們有許多惡化因素（容易進一步感染，忘記服藥等）。然而，肺炎的癥狀常被基礎疾病所掩蓋。由于這些原因，老年患者肺炎的發(fā)現(xiàn)經常是延后的，常發(fā)生肺炎的嚴重發(fā)作[2,12-13]。雖然有多種抗生素不斷發(fā)展，但肺炎的死亡率仍很高，因此對肺炎恰當?shù)脑\斷和治療是必要的。

JRS指南強烈建議服用青霉素類藥物，包括β內酰胺酶加青霉素，用以治療輕到中度社區(qū)獲得性細菌性肺炎，尤其能對抗肺炎鏈球菌引起的肺炎。青霉素類抗生素種類很多，尤其氨芐西林和哌拉西林曾在日本應用過。Okimoto等[14]報道應用氨芐西林舒巴坦治療老年患者CAP的治愈率為77.1%，Wood等[15]進行研究比較了氨芐西林舒巴坦治療和IPM/CS的治療；碳青酶烯類是最廣譜的抗生素之一，用于治療不動桿菌一起的呼吸機性肺炎，研究發(fā)現(xiàn)組間比較療效、死亡率、機械通氣時間、入ICU時間和住院時間上無顯著差異。另外，現(xiàn)有研究認為哌拉西林較氨芐西林聯(lián)合β內酰胺酶抑制劑更為有效，比如氨芐西林舒巴坦在體外實驗中對BLNAR的有效性較哌拉西林低，雖然后者已應用超過20年[16]。而對于在體實驗，哌拉西林和氨芐西林舒巴坦哪個更為有利尚不十分清楚。

在這篇研究中，筆者證實了哌拉西林對輕到重度CAP患者的治療上較氨芐西林舒巴坦有相同的臨床療效。肺炎嚴重程度的分類基于以往和現(xiàn)有的JRS指南，臨床/細菌學有效性來自于對兩組的分析與比較。此外，哌拉西林的療效在有基礎疾病的男性患者中高于氨芐西林舒巴坦組。性別（男性）被認為是JRS指南中A-DROP系統(tǒng)的一個重要因素[11]，呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥也是嚴重程度和預后的影響因素[5-11]。這些結果表明哌拉西林治療能夠發(fā)揮更好的療效，甚至是更嚴重的CAP病例。對有呼吸系統(tǒng)疾病的男性患者有更好療效的原因可能與革蘭陰性菌有關，如假芽孢菌、流感嗜血桿菌，尤其是后者有時很難從培養(yǎng)的樣本中檢測出來。有基礎疾病的患者，包括COPD以男性患者為主且有很高的可能性使革蘭陰性菌定居在支氣管中[5-6,10-11]。而且，日本國家監(jiān)督部門曾報道哌拉西林 （MIC90：0.5 μg/mL） 與氨芐西林舒巴坦（MIC90：8.0 μg/mL）相比能更為有效地對抗BLNAR型菌，即便二者在對抗革蘭陰性菌（包括PRSP）所表現(xiàn)的療效相似[17]。本研究中的一些肺炎病例的病原菌沒有被檢測出來，可能是由于潛在BLNAR感染。

筆者發(fā)現(xiàn)在哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組總的療效都略低于先前的關于青霉素類治療CAP的研究[18-21]，但根據(jù)主治醫(yī)生的主觀評價哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組的療效較高（哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為94.1%和84.8%）。這一差別主要由于設計的失誤，醫(yī)生給許多好轉或康復的患者增加或改為口服抗生素。有些療效迅速的病例是由于筆者增加了一些實際有效的病例，這些病例被計為在青霉素治療后口服足量抗生素無效的病例（哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組分別為87.2%和76.7%）。筆者發(fā)現(xiàn)在輕度患者中有少數(shù)失敗病例（15例）：哌拉西林組有6例，氨芐西林舒巴坦組有9例。這些失敗病例如下：哌拉西林組（病例1：由于更換抗生素造成實驗設計失敗；病例2：懷疑為非典型肺炎），氨芐西林舒巴坦組（病例1和病例3：只接受了3 d治療；病例2：由于更換抗生素造成實驗設計失?。?。短期應用抗生素也是使輕度CAP患者治療惡化的重要原因之一。IDSA/ATS指南也建議在CAP病程的第2天或第3天病情好轉后，繼續(xù)應用2 d抗生素，也就是說至少應用抗生素4～5 d才能避免病情再次惡化[5]。

關于細菌學療效，哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組都有較高的細菌清除率。哌拉西林對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌的清除率100%有效。筆者預期哌拉西林對流感嗜血桿菌尤其是BLNAR會更為有效，但氨芐西林舒巴坦也有效。這需要進行進一步研究和對患者的分析。關于安全性，在哌拉西林組和氨芐西林舒巴坦組都沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)生嚴重副作用的病例，這表明青霉素在對老年患者的治療中較其他抗生素表現(xiàn)出很高的耐受性。需要注意到的是，碳青酶烯類雖然有較廣的抗菌能力，能夠對抗革蘭陰性和陽性菌，但近來有報道稱產金屬-β內酰胺酶的細菌能夠水解碳青酶烯類抗生素，其分布廣泛[4，22]，對碳青酶烯類耐藥的銅綠假單胞菌的菌株也被分離出來[23]。因此筆者密切關注由于不經意和（或）過度應用廣譜抗生素造成的耐藥菌住的蔓延。政府在近年也已制訂出反對應用廣譜抗生素和抗耐藥性金黃色葡萄球菌的抗生素的干預和操控措施。這篇研究的結果表明哌拉西林是一種足夠有效的抗生素。此外，筆者發(fā)現(xiàn)哌拉西林治療費用明顯低于氨芐西林舒巴坦。經濟支出對治療肺炎患者是較為重要的因素之一，這些結果更建議筆者應用哌拉西林治療CAP。

總之，現(xiàn)有的對于輕到重度肺炎患者的比較表明，哌拉西林治療效果與氨芐西林舒巴坦相當，且哌拉西林治療需要較低的經濟支出。因此哌拉西林治療被認為是治療CAP甚至是有基礎呼吸系統(tǒng)疾病的生命垂危患者的首選抗生素。

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Clinical comparative study on Piperacillin and Am picillin Sulbactam in the treatment of community-acquired bacterial pneumonia

ZHANG Lili1 LIN Yuhong1 LIU Caigang2
1.Department of Respiratory Medicine,the General Hospital of Shenyang Military Region,Liaoning Province,Shenyang 110016,China;2.Department of Breast Surgery,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Liaoning Province,Shenyang 110001,China

Objective To evaluate the clinical usefulness of Piperacillin therapy for community-acquired pneumonia compared to Ampicillin Sulbactam.MethodsThe patients with mild to severe community-acquired bacterial pneumonia were chosen as subjects and divided into two groups:Piperacillin group (2.0 g iv,twice a day)and Ampicillin Sulbactam group(3.0 g iv,twice a day),7 dayswas as a course,which can be extended to 14 days as needed.The clinical efficacy,bacteriology effectiveness and adverse reactions of the two groupswere observed.ResultsThere were no significant differences in the total effective rate between Piperacillin group[77.4%(123/159)]and Ampicillin Sulbactam group[67.3%(99/147)](P＞0.05),but the curative rate for the patientswith underlying diseases of Piperacillin group was higher than that of Ampicillin Sulbactam group(P＜0.05).Themost common pathogenic bacterium of the two groupswas both streptococcus pneumonia,and the adverse reactionswere both light,with no significant differences(P＞0.05).ConclusionPiperacillin group has good efficiency and tolerability and that itmay be highly effective,even in cases of pneumonia with underlying diseases.This regimenmay thus serve as a first line treatment of community-acquired pneumonia.

Community-acquired pneumonia;Antibiotics;Clinical trials;Pulmonary infection

R563.1

A

1673-7210（2012）11（b）-0087-04

國家自然科學基金（項目編號：81102029）。

張麗麗（1978-），女，漢族，遼寧沈陽人，主治醫(yī)師，醫(yī)學學士；研究方向：呼吸系統(tǒng)疾病。

林育紅（1968-），女，漢族，遼寧沈陽人，副主任醫(yī)師，醫(yī)學碩士；研究方向：呼吸系統(tǒng)疾病。

2012-08-07 本文編輯：張瑜杰）