李 揚， 伍辛軍， 王 超， 孫 健

(1. 中國科學(xué)院 成都生物研究所 天然產(chǎn)物中心，四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院 研究生院，北京 100049)

手性含氮化合物廣泛存在于自然界中，如氨基酸、葡萄糖、生物堿等，且多數(shù)具有生物活性。許多手性胺可對酸進行有效拆分[1,2]。

亞胺的不對稱還原反應(yīng)是制備手性胺的有效方法之一。有機小分子催化亞胺的不對稱還原以其簡便經(jīng)濟、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好等特點，受到普遍關(guān)注[3～5]。經(jīng)過近十年的發(fā)展，路易斯堿催化三氯氫硅對亞胺的還原已取得了較大進展[6,7]。本課題組設(shè)計合成的一系列路易斯堿有機小分子催化劑在N-芳基亞胺，N-烷基亞胺的不對稱硅氫化還原反應(yīng)中取得了很好的效果[8～14]。

Scheme1

Scheme2

氨基膦氧類化合物不僅在天然產(chǎn)物合成中有廣泛應(yīng)用，還可用作催化劑催化多類不對稱反應(yīng)，已成功應(yīng)用于不對稱Aldol反應(yīng)，Michael加成等反應(yīng)中[15～17]，但對亞胺的不對稱硅氫化還原反應(yīng)中的應(yīng)用，還未見文獻報道。

本文首次利用L-酒石酸和L-扁桃酸對吡咯烷/哌啶衍生的氨基膦氧化合物進行拆分制得氨基膦氧類有機小分子催化劑Ⅰ～Ⅳ(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。首次將Ⅰ～Ⅳ應(yīng)用于N-取代苯乙酮亞胺(1a～1c)的不對稱硅氫化還原反應(yīng)中，以中等收率和對映體選擇性獲得相應(yīng)的N-取代苯基手性胺(2a～2c， Scheme 2)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Brucker 600和300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1200型高效液相色譜儀(HPLC，手性柱：AS-H， AD-H， OD-H和OJ-H，購于Daicel 化學(xué)有限公司)。

消旋2-二苯基膦?；?1-吡咯烷[16]，消旋2-二苯基膦酰基-1-哌啶[16]和Ⅳ[18]按文獻方法制備；其余所用試劑均為分析純。

1．2 Ⅰ～Ⅲ的制備

在10 mL反應(yīng)試管中加入消旋2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷100 mg(0.37 mmol), L-酒石酸28 mg(0.19 mmol)和無水乙醇5 mL，攪拌下加熱至回流直至產(chǎn)生的固體全部溶解。冷卻至室溫析晶，過濾，濾餅用冷無水乙醇洗滌，干燥得2-二苯基膦?；?1-吡咯烷的酒石酸鹽50 mg,收率32%。將其溶于氨水(5 mL)中，調(diào)至pH 9～10；用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，蒸干溶劑得白色固體Ⅰ 25 mg，收率90%；1H NMRδ: 7.93(m, 2H), 7.81～7.77(m, 2H), 7.48(s, 6H), 3.89～3.83(m, 1H), 3.02～2.92(m, 1H), 2.90～2.89(m, 1H), 2.01～1.78(m, 3H), 1.78～1.71(m, 2H)。

在反應(yīng)瓶中加入Ⅰ 530 mg(2 mmol)和甲酸2 mL,冰水浴冷卻，攪拌下滴加乙酸酐0.7 mL,滴畢，于室溫反應(yīng)3.5 h。減壓蒸出溶劑，殘余物用水溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH9～10；用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=10 ∶1]純化得白色固體Ⅱ，產(chǎn)率80%。

用消旋2-二苯基膦?；?1-哌啶[110 mg(0.37 mmol)]替代消旋2-二苯基膦?；?1-吡咯烷， L-扁桃酸[30 mg(0.19 mmol)]替代L-酒石酸，乙酸乙酯替代無水乙醇，用合成Ⅰ類似的方法合成白色固體Ⅲ 30 mg，收率90%；1H NMRδ: 8.00～7.97(m, 2H), 7.87～7.84(m, 2H), 7.61～7.50(m, 6H), 3.53～3.50(m, 1H), 3.18(d,J=11.3 Hz, 1H), 2.66(dt,J=2.6 Hz, 11.7 Hz, 1H), 1.93～1.92(m, 1H), 1.83～1.82(d,J=13.2 Hz, 3H), 1.70～1.53(m, 2H), 1.50～1.44(m, 2H)。

1.3 Ⅰ～Ⅳ催化的N-取代苯乙酮亞胺的催化不對稱硅氫化還原反應(yīng)

在10 mL具塞試管中加入催化劑0.02 mmol，亞胺(1a～1c)0.2 mmol和干燥甲苯1 mL，攪拌下于-20 ℃加入HSiCl30.06 mL，反應(yīng) 24 h。用飽和碳酸氫鈉溶液(1 mL)淬滅反應(yīng)后，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]純化得N-取代苯基手性胺(2a～2c)。

2 結(jié)果與討論

實驗中我們發(fā)現(xiàn)，用葡萄糖對消旋的2-二苯基膦?；?1-吡咯烷和消旋2-二苯基膦酰基-1-哌啶進行拆分時，其Ⅰ和Ⅲ的ee值僅為84%和56%。后改用L-酒石酸在無水乙醇中對2-二苯基膦?；?1-吡咯烷進行拆分，Ⅰ的ee值高過99%；用L-扁桃酸對2-二苯基膦?；?1-哌啶進行拆分，Ⅲ的ee值達98%。

以1的不對稱硅氫化反應(yīng)(Scheme 2)為模板，反應(yīng)條件同1．3，考察Ⅰ～Ⅳ的催化性能，實驗結(jié)果見表1和表2。

表1 Ⅰ～Ⅳ催化的N-取代苯乙酮亞胺的不對稱硅氫化反應(yīng)*Table 1 Ⅰ～Ⅳ catalyzed asymmetric hydrosilylation of N-substituted acetophenone ketimines

*以甲苯為溶劑，其余反應(yīng)條件同1．3；分離收率；ee由HPLC測定

由表1可見，底物為N-對甲氧基苯基-苯乙酮亞胺(1a)時， Ⅰ和Ⅱ的催化效果較好，取得中等水平的收率和對映體選擇性；而Ⅲ幾乎沒有催化活性。底物為N-苯基苯乙酮亞胺(1b)時，催化劑活性明顯下降，最高只能獲得40%的收率，但是對映體選擇性有所提高，最高可達64%ee；底物為N-芐基苯乙酮亞胺(1c)時， Ⅱ催化活性最佳，Ⅳ的對映體選擇性最高，可得47%ee。

綜合反應(yīng)活性和對應(yīng)選擇性兩方面的因素，選擇1a為模板底物，對催化劑Ⅱ的溶劑效應(yīng)進行了考察(表2)，發(fā)現(xiàn)除甲苯外，常見溶劑均不適合此反應(yīng)。雖然所選溶劑均能取得較好的對映體選擇性，但2a的收率均較低，最高只有34%。

表2 溶劑對N-取代苯乙酮亞胺的不對稱硅氫化反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of solvent on asymmetric hydrosilylation of N-substituted acetophenone ketimines

*同表1

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