南鵬娟, 趙海康, 陳 晶, 崔新愛

(1. 陜西師范大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院,陜西 西安 710062; 2. 西安醫(yī)學(xué)院 第二附屬醫(yī)院,陜西 西安 710038)

紫杉醇(Taxol, Chart 1)是一種高效的細(xì)胞毒素[1]，具有獨(dú)特的抗癌機(jī)理、結(jié)構(gòu)新穎、活性強(qiáng)、作用譜廣。美國FDA在1992年將其作為抗晚期癌癥的新藥批準(zhǔn)用于臨床，目前已在全世界40多個(gè)國家上市，成為臨床首選抗癌藥物[2]。然而，紫杉醇的供應(yīng)匱乏極大地限制了其臨床應(yīng)用。紫杉醇的直接來源是從幾種紅豆杉屬植物樹皮中提取分離，紅豆杉生長緩慢，取樹皮后可導(dǎo)致植物死亡，而且樹皮中紫杉醇含量很低(約0.01%)，從長遠(yuǎn)考慮根本無法滿足日益增長的臨床需要。雖然紫杉醇的全合成已獲成功[3]，但是全合成步驟長、產(chǎn)率極低，只有理論意義，而無實(shí)用價(jià)值。

紫杉醇Chart 1

值得一提的是，紅豆杉屬植物樹葉中富含10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ(A, Chart 2),而且能夠高效提取(1 g·kg-1新鮮樹葉)。只要在A中引入N-苯甲?；?(2R,3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈(13-C側(cè)鏈)，就可以半合成制得紫杉醇[4]。高效合成N-苯甲?；?(2R,3S)-3-苯基異絲氨酸異丙酯(3)是半合成制得紫杉醇的關(guān)鍵。合成3的文獻(xiàn)[5，6]方法很多，但大多存在產(chǎn)率低、反應(yīng)步驟多、成本高等不足之處。簡化3的合成方法是高產(chǎn)率制得紫杉醇的有效手段。

不對(duì)稱雙羥化(AD)反應(yīng)和不對(duì)稱氨羥化(AA)反應(yīng)[7，8]在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用一直都在探索中，本文采用一種改進(jìn)的方法合成了可回收的小分子手性配體[QN(OH)2]2PHAL(1, Chart 3);以1催化反式-肉桂酸異丙酯(4)通過AD反應(yīng)或AA反應(yīng)合成了3(Scheme 1),兩種方法的產(chǎn)率分別為39%(97%ee)和52%(99%ee),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和元素分析確證。

10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ(A)Chart 2

[QN(OH)2]2PHAL(1)Chart 3

Scheme1

本文合成3所用的手性催化劑1可以回收和重復(fù)使用，極大地降低了成本。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XRC-1顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);PE343型自動(dòng)旋光儀;Varian INOVA-400型核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Waters-Breeze高效液相色譜儀(HPLC); VG ZAB-HS型質(zhì)譜儀。

奎寧(QN),上海試劑二廠產(chǎn)品;氨基甲酸芐酯,Acros; CaH2， Merck-Schuchardt; 4, OsO4, K2[OsO2(OH)4], Aldrich; NMO(N-甲基-N-氧嗎啉), ABCR; 1,4-二氯-2,3-二氮雜萘[9](m.p.162.0 ℃～163.5 ℃)和1[10](產(chǎn)率74%, m.p.199 ℃～201 ℃)參照文獻(xiàn)方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) AD反應(yīng)合成3

在圓底燒瓶中依次加入丙酮90 mL,水10mL, OsO4260 μL(0.05mmol)的甲苯溶液(50 mg·mL-1)和1 0.45 g(1 mmol)，攪拌10 min后加入NMO 1.75 g(1.5 mmol),劇烈攪拌下于0 ℃緩慢加入4 1.76 g(10 mmol)(約8 h),反應(yīng)30 min。減壓蒸除丙酮，用乙醚(3×50 mL)萃取(含1的水層留用),合并萃取液，用無水MgSO4干燥，減壓蒸干，殘余物用正己烷洗滌、干燥得(2R,3S)-(-)-2,3-二羥基-3-苯基丙酸異丙酯(2)。

在含1的留用水層中補(bǔ)加丙酮90 mL, OsO460 μL(0.01 mmol)的甲苯溶液(50 mg·mL-1)和NMO 1.75 g(15 mmol),劇烈攪拌下于0 ℃緩慢加入4 1.76 g(10 mmol)(約8 h),反應(yīng)30 min。后處理同上。

同樣的操作反復(fù)進(jìn)行九次以上，所得2的平均產(chǎn)率90%, 99%ee。

(2) AA反應(yīng)合成3

在圓底燒瓶中依次加入LiOH·H2O 403 mg(5.1 mmol)的水(15 mL)溶液和K2OsO2(OH)474 mg(0.2 mmol),攪拌下加入CH3CN 60 mL和10.9 g(1 mmol),攪拌10 min(溶液澄清)后加水15 mL，冷卻至0 ℃，一次性加入4 0.85 g(5 mmol)和N-溴苯甲酰胺2.00 g(10 mmol),劇烈攪拌下于0 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤,反應(yīng)液從深綠變成黃色)，用Na2SO32.55 g終止反應(yīng)。攪拌1 h,分液,水相用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水MgSO4干燥，濃縮至2 mL左右，攪拌下加入無水乙醚25 mL，析出白色沉淀，真空抽濾，濾餅即1(回收0.6 g);濾液減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(正已烷)=1 ∶1]純化得3 0.7 g,產(chǎn)率39%, 97%ee。其表征數(shù)據(jù)與AD反應(yīng)合成的3一致。

2 結(jié)果與討論

在眾多金雞納生物堿衍生物中，以雜萘為橋連基的配體具有最優(yōu)秀的化學(xué)活性和立體選擇性，本文催化反應(yīng)中所用到的1是以雜萘為橋連基的金雞納生物堿衍生物。關(guān)于1的合成，目前文獻(xiàn)報(bào)道的方法有兩種：第一種方法是Sharpless[11]報(bào)道的用K2CO3和KOH作縛酸劑，在溶劑甲苯中分水回流13 h制備。該方法合成溫度高、反應(yīng)時(shí)間長、產(chǎn)品需經(jīng)柱層析純化。第二種方法是以NaH作縛酸劑，DMF為溶劑，但是NaH的活性很強(qiáng)，在反應(yīng)前須用無水乙醚處理，實(shí)驗(yàn)操作中NaH容易被空氣氧化而著火，反應(yīng)產(chǎn)物也需要經(jīng)柱層析純化，整個(gè)實(shí)驗(yàn)操作既繁瑣又危險(xiǎn)[12，13]。

在對(duì)金雞納衍生物的合成研究中，我們發(fā)現(xiàn)了一種新的縛酸劑CaH2[10]。 CaH2的活性低于NaH，投料前不需要作預(yù)處理，反應(yīng)在1 h內(nèi)可完成，反應(yīng)的粗產(chǎn)物重結(jié)晶即可提純。因此用CaH2作縛酸劑簡化了1的合成方法，降低了成本。

Vorankov[14]于2003年報(bào)道了以4為底物經(jīng)AD和Ritter反應(yīng)合成3的方法。此方法反應(yīng)步驟短、操作簡單，但是第一步AD反應(yīng)中用到的昂貴的配體卻不能回收。我們?cè)谖墨I(xiàn)[14]方法的基礎(chǔ)上作了三個(gè)改進(jìn)：首先在第一步AD反應(yīng)中采用了可回收的1作催化劑，并可以重復(fù)使用九次，2只需用正己烷洗滌即可純化；其次將環(huán)化反應(yīng)的時(shí)間縮短為3 h；最后采用沉淀析出的方法純化3，避免了柱層析，降低了成本。

參考Song[15]用AA反應(yīng)合成3的方法，改用可回收的1經(jīng)一步反應(yīng)合成3，產(chǎn)率39%， 97%ee;回收的1可直接重復(fù)使用,重復(fù)使用五次，催化活性未見明顯下降。

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